Método de producción de comprimidos farmacéuticos.

Un proceso de producción de comprimidos que contienen un compuesto de morfinano representado por la Fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y una sustancia ácida,

proceso que se caracteriza por que el compuesto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se granulan mediante granulación en húmedo junto con uno o varios excipientes antes de añadir la sustancia ácida al mismo, y por que la sustancia ácida es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido maleico, ácido adípico y sales de los mismos.**Fórmula**

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5); R2 y R3 son, de manera independiente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z representan, de manera independiente, enlace de valencia o -C(≥O)-; -X- representa una cadena de carbonos C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono de la misma está/n opcionalmente reemplazado/s por átomo/s de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbonos contiene opcionalmente un enlace insaturado) que forma parte de la estructura de anillo; k es un número entero de 0 a 8; R4 es/son uno o varios sustituyentes en el número de k del anillo que contiene nitrógeno, que representa/n, de manera independiente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo de benceno condensado, anillo de piridina condensado, anillo de naftaleno condensado, anillo de ciclopropano condensado, anillo de ciclobutano condensado, anillo de ciclopentano condensado, anillo de ciclopenteno condensado, anillo de ciclohexano condensado, anillo de ciclohexeno condensado, anillo de cicloheptano condensado o anillo de ciclohepteno condensado, estando cada uno de dichos anillos condensados no sustituido o sustituido con 1 o más R5, en los que R5 representa/n, de manera independiente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2)pOR6 o (CH2)pCO2R6; R10 y R11 están unidos para formar -O-, -S- o -CH2-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7- C13; y R7 y R8 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13].

Método de producción de comprimidos farmacéuticos La presente invención se refiere a un proceso de producción de comprimidos farmacéuticamente eficaces usados en el campo de la medicina, comprimidos que contienen un compuesto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el documento EP182505A, se desvelan compuestos de morfinano. En lo que se refiere a las composiciones que contienen una sustancia que es probable que se deteriore en condiciones neutras o alcalinas, se ha conocido una técnica en la que se prepara una sustancia ácida como ajustador del pH para que esté contenida en la composición con el fin de generar un entorno de pH que pueda suprimir su deterioro, y, en lo que se refiere a las composiciones que contienen una sustancia que es ligeramente soluble en condiciones neutras o alcalinas, se ha conocido una técnica en la que se prepara una sustancia ácida como ajustador del pH para que esté contenida en la composición con el fin de generar un entorno de pH que pueda mejorar su solubilidad (Literatura de patente 1) .

Literatura de patente 1: WO 03/055525. El documento US 2005/0020613 se refiere a formulaciones de opiodes de liberación sostenida. El documento US 2004/0110781 se refiere a formas de dosificación farmacéuticas multiparticuladas de combinaciones de agonista y antagonista de opiodes.

En los casos de las composiciones que contienen una sustancia ácida como ajustador del pH, un componente que sea ligeramente soluble en condiciones neutras o alcalinas se puede desestabilizar químicamente a lo largo del tiempo dependiendo de cómo se preparó la sustancia ácida por incluir. Por lo tanto, existe una enorme demanda por medios sencillos y prácticos para lograr simultáneamente la mejora tanto de la estabilidad química como de la propiedad física de ser ligeramente soluble en condiciones neutras o alcalinas.

En vista de las circunstancias anteriormente descritas, un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso de producción de comprimidos farmacéuticamente eficaces que contienen un compuesto de morfinano que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la Fórmula (I) (también denominado de aquí en adelante "Compuesto (I) ", para abreviar) :

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5) , tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5) ; R2 y R3 son, de manera independiente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z representan, de manera independiente, enlace de valencia o -C (=O) -; -X-representa una cadena de carbonos C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono de la misma está/n opcionalmente reemplazado/s por átomo/s de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbonos contiene opcionalmente un enlace insaturado) que forma parte de la estructura de anillo; k es un número entero de 0 a 8; R4 es/son uno o varios sustituyentes en el número de k del anillo que contiene nitrógeno, que representa/n, de manera independiente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, 666 6 6 67878 78

isotiocianato, SR, SOR, SO2R, (CH2) pOR, (CH2) pCOR, (CH2) pCO2R, SO2NRR, CONRR, (CH2) pNRRo 784 4

(CH2) pN (R) COR, o entre los Ren el número de k, dos Runidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo de benceno condensado, anillo de piridina condensado, anillo de naftaleno condensado, anillo de ciclopropano condensado, anillo de ciclobutano condensado, anillo de ciclopentano condensado, anillo de ciclopenteno condensado, anillo de ciclohexano condensado, anillo de ciclohexeno condensado, anillo de cicloheptano condensado o anillo de ciclohepteno condensado, estando cada uno de dichos anillos condensados no sustituido o sustituido con 1 o más R5, en los que R5 representa/n, de manera independiente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, SR6, SOR6,

6 6 67878 78 789

SO2R, (CH2) pOR, (CH2) pCOR, (CH2) pCO2R, SO2NRR, CONRR, (CH2) pNRRo (CH2) pN (R) COR; Res 6 610 11

hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2) pORo (CH2) pCO2R; Ry R

están unidos para formar -O-, -S-o -CH2-, o Res hidrógeno y Res hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13] o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo (de aquí en adelante, el Compuesto (I) y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se denominan ambos inclusive "especie del Compuesto (I) " para abreviar) .

Medios para resolver el problema Los presentes inventores estudiaron intensamente para descubrir que, cuando los comprimidos que contienen la especie del Compuesto (I) y una sustancia ácida se producen mediante la granulación de la especie del Compuesto (I) por separado junto con un excipiente mediante granulación en húmedo y luego la adición de una sustancia ácida a la especie del Compuesto (I) granulada, los comprimidos, sorprendentemente, tienen una excelente estabilidad de almacenamiento ante el cambio a lo largo del tiempo junto con la mejora de la solubilidad de la especie del Compuesto (I) , completando así la presente invención.

Es decir, la presente invención es como se explica a continuación.

[1] Un proceso de producción de comprimidos que contienen una especie del Compuesto (I) y una sustancia ácida, proceso que se caracteriza por que la especie del Compuesto (I) se granula por granulación en húmedo junto con uno o varios excipientes antes de añadir la sustancia ácida a la misma. La sustancia ácida es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido maleico, ácido adípico y sales de los mismos.

[2] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que la especie del Compuesto (I) y la sustancia ácida se granulan por separado mediante granulación en húmedo junto con uno o varios excipientes, respectivamente.

[3] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que el Compuesto (I) es N-[ (5R, 6R, 14S) -17- (ciclopropilmetil) -4, 5epoxi-3, 14-dihidroximorfinan-6-il]ftalimida.

[4] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que la sustancia ácida se añade en una cantidad de 0, 01 a 500 partes en peso por 1 parte en peso de la especie del Compuesto (I) .

[5] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que el contenido de la sustancia ácida es del 0, 001 al 85 % (p/p) , basado en todo el comprimido.

[6] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que el contenido de la sustancia ácida es del 0, 001 al 85 % (p/p) , basado en un comprimido sencillo.

[7] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que, como sustancia ácida, se usa un polvo fino no inferior al 90 % en peso que tiene un tamaño de partícula no superior a 355 μm.

[8] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que, como sustancia ácida, se usa un polvo fino no inferior al 90 % en peso que tiene un tamaño de partícula no superior a 250 μm.

[9] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que se añade un polvo de la sustancia ácida.

[10] El proceso de acuerdo con [1] anterior, en el que se añade una solución o una suspensión parcialmente disuelta de la sustancia ácida.

[11] Un comprimido obtenido mediante el proceso de acuerdo con [1] anterior.

[12] Un comprimido producido mediante la adición de una sustancia ácida a gránulos que contienen una especie del Compuesto (I) , gránulos que se fabrican mediante granulación en húmedo.

Efectos de la invención Mediante la presente invención, se puede proporcionar un... [Seguir leyendo]

1. Un proceso de producción de comprimidos que contienen un compuesto de morfinano representado por la Fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y una sustancia ácida, proceso que se caracteriza por que el compuesto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se granulan mediante granulación en húmedo junto con uno o varios excipientes antes de añadir la sustancia ácida al mismo, y por que la sustancia ácida es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido maleico, ácido adípico y sales de los mismos.

Fórmula (I)

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5) , tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono del resto alquilo es de 1 a 5) ; R2 y R3 son, de manera independiente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z representan, de manera independiente, enlace de valencia o -C (=O) -; -X-representa una cadena de carbonos C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono de la misma está/n opcionalmente reemplazado/s por átomo/s de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbonos contiene opcionalmente un enlace insaturado) que forma parte de la estructura de anillo; k es un número entero de 0 a 8; R4 es/son uno o varios sustituyentes en el número de k del anillo que contiene nitrógeno, que representa/n, de manera independiente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, 666 6 6 67878 78

isotiocianato, SR, SOR, SO2R, (CH2) pOR, (CH2) pCOR, (CH2) pCO2R, SO2NRR, CONRR, (CH2) pNRRo 784 4

(CH2) pN (R) COR, o entre los Ren el número de k, dos Runidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo de benceno condensado, anillo de piridina condensado, anillo de naftaleno condensado, anillo de ciclopropano condensado, anillo de ciclobutano condensado, anillo de ciclopentano condensado, anillo de ciclopenteno condensado, anillo de ciclohexano condensado, anillo de ciclohexeno condensado, anillo de cicloheptano condensado o anillo de ciclohepteno condensado, estando cada uno de dichos anillos condensados no sustituido o sustituido con 1 o más R5, en los que R5 representa/n, de manera independiente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, SR6, SOR6, 6 6 6 67878 78 789

SO2R, (CH2) pOR, (CH2) pCOR, (CH2) pCO2R, SO2NRR, CONRR, (CH2) pNRRo (CH2) pN (R) COR; Res 6 610 11

hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2) pORo (CH2) pCO2R; Ry R

están unidos para formar -O-, -S-o -CH2-, o Res hidrógeno y Res hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13].

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y la sustancia ácida se granulan por separado mediante granulación en húmedo junto con uno o varios excipientes, respectivamente.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de morfinano es N-