Implante con superficie modificada.

Implante que comprende un sustrato recubierto al menos en parte con una capa que contiene carbono,

caracterizado por que la capa que contiene carbono presenta un porcentaje de cristal de diamante de al menos el 80 % y está funcionalizada al menos en parte con factores de crecimiento, que están unidos directamente o a través de al menos un ligador o grupo funcional a la capa que contiene carbono.

Implante con superficie modificada La presente invención se refiere a implantes.

En la ciencia biomédica, el campo de la tecnología de tejidos, el denominado "Tissue Engineering" o "Cell- Engineering", es un nuevo método atractivo, esperanzados que tiene diferentes objetivos:

1. se cultivarán y multiplicarán células, para introducirlas dado el caso en un paciente;

2. se cultivará tejido in vitro, para poder efectuar exámenes y análisis;

3. se influirá en el crecimiento y las funciones orgánicas mediante la influencia de biomoléculas, proteínas in vitro

e in vivo.

A este respecto, desempeña un papel especial el empleo de las más diversas proteínas o biomoléculas, que modularán e influirán en el crecimiento celular in vitro e in vivo. Estas proteínas pueden ser de origen endógeno (se forman en el propio organismo) o de origen exógeno (producidas por condiciones exteriores).

La incorporación de estas proteínas o biomoléculas en el cultivo celular o en el organismo puede producirse a través de distintos caminos. En el cultivo celular se añaden tales proteínas al medio nutriente y se presentan de esta manera a las células que se encuentran en el cultivo. Esto inicia un camino no directamente influenciable. Este modo de proceder corresponde in vivo a una administración sistémica de un medicamento o de una proteína. En el caso de la ingeniería de tejidos (tissue engineering), por regla general no se desea una administración sistémica de este tipo, a excepción de una administración de medicamento, dado que, en la mayoría de los casos, se conseguirán efectos localizados, específicos de órganos. Por lo tanto, en la bibliografía se indican diferentes métodos para transportar proteínas a su sitio de acción.

El método más sencillo es la aplicación localizada de proteínas, biomoléculas o sustratos en el sitio de acción deseado. Esto puede producirse por ejemplo suspendiendo estas sustancias en un líquido, que entonces se seca sobre un soporte que, por último, se introducirá en el organismo (documento AU 68846; documento WO 24/24199). Mediante la circulación sanguínea local, existente, y los procesos de difusión no puede evitarse, mediante esta técnica de aplicación, un efecto sistémico. Una ventaja adicional consiste en que en el caso de la aplicación localizada, el efecto, debido a este "single-shot" ("único disparo") está limitado a un breve periodo de tiempo y son necesarias altas concentraciones. Por lo tanto se desarrollaron sistemas que permite una introducción de las proteínas en el organismo y al mismo tiempo una liberación retardada de las proteínas. Un método representa el uso de los denominados "slow releasing systems" ("sistemas de liberación lenta") o "biomimetic coatings" ("recubrimientos biomiméticos") (documento WO 24/2421; documento US 6.129.928; documento CN 1393218). A este respecto pueden incrustarse proteínas o sustancias activas similares en un material reabsorbible o degradable e introducirse en el organismo. Allí se liberan entonces poco a poco las proteínas mediante la separación de la sustancia de soporte. Con ello se genera una liberación retardada de las sustancias empleadas, puede evitarse un efecto "single shot", por el contrario, no puede evitarse un efecto sistémico.

Una técnica alternativa la representa la transferencia de secciones génicas. Con ello se estimulará a células estacionarias a liberar una proteína determinada o a diferenciarse. El uso de vectores, entre ellos sobre todo adenovirus, ha resultado ser a este respecto especialmente eficiente. Los virus se designan como vectores, dado que son transmisores de la sección génica correspondiente. Una condición previa para la utilización de virus para la transferencia génica es tanto reprimir la activación de los promotores virales como la progresión de la infección lítica, es decir la destrucción de las células objetivo. No obstante, seguirá siendo posible la infección directa del tejido objetivo y con ello se permitirá la transferencia génica. Estas condiciones pueden cumplirse por ejemplo en el adenovirus mediante deleción de determinadas secciones génicas propias del virus. A pesar de la deleción de secciones génicas perjudiciales para el organismo se encuentran productos génicos virales en células, que se infectaron con adenovectores. Mediante el empleo de liposomas pueden incorporarse así mismo vectores en células, no se da una infecciosidad (documento US 5.755.788). Los liposomas pueden unirse a superficies, de esta manera puede conseguirse una activación del tejido circundante (Thorwarth M et al., Mund Kiefer Gesichtschir. (24); 8:25-255).

La ventaja decisiva de la utilización de esta forma de terapia la representa el hecho de que es posible una expresión del gen transferido a lo largo de un periodo de tiempo más largo que en los materiales de soporte convencionales. Después de una expresión inicial muy alta, la producción de los genes transferidos cae en la mayoría de los casos sólo después de aproximadamente 4 semanas. Este método se utiliza ya en planteamientos terapéuticos para el tratamiento de la mucoviscidosis.

En todos los métodos descritos repercute de manera desventajosa el hecho de que mediante la aplicación o mediante la liberación de las sustancias incorporadas no puede evitarse un efecto sistémico. Además son necesarias dosis por encima de las necesidades fisiológicas, para compensar la evacuación, por ejemplo a partir de un cuerpo de base, que se usa como implante, instrumento quirúrgico o recipiente de crecimiento celular.

Los sistemas de "drug release" ("liberación de fármacos") de este tipo se utilizan en la implantología. De este modo se da a conocer por ejemplo en el documento DE 1216971 un implante médico, que da a conocer una superficie biocompatible compuesta por una capa que contiene carbono y una sistema de "liberación de fármacos". También en este sentido se reduce en un corto tiempo la concentración de principio activo emitida a la superficie hasta un nivel al que ya no puede desencadenarse ningún efecto o un efecto no suficiente en el organismo.

En el documento WO 2/8996 A1 se describe el recubrimiento de implantes médicos con un recubrimiento de carbono similar al diamante. Este recubrimiento se dota adicionalmente de un recubrimiento biodegradable, en el que se han incorporado sustancias médicamente relevantes. Estas sustancias se liberarán de manera controlada.

En el documento DE 11 7 795 A1 se describe, entre otras cosas, un procedimiento para la reducción de complicaciones en el caso del implante de endoprótesis vasculares. Para reducir complicaciones de este tipo, se prevén en los implantes sustancias, preferentemente 17j3-estradiol, que impiden el crecimiento de musculatura lisa y al mismo tiempo la formación del endotelio. A lo largo del periodo de tiempo de la integración se producirá una liberación del principio activo 17p-estradiol.

El documento US 24/19849 se refiere al uso de materiales que presentan "diamantoide" en la microelectrónica.

En el documento WO 23/35924 se da a conocer un sustrato que está dotado de un recubrimiento que comprende carbono amorfo, sobre el que están inmovilizados iones metálicos, que presentan un efecto

antimicrobiano.

El documento US 23/199741 se refiere a un dispositivo médico que está dotado de diamantes, DLC, borosilicato, carburos y nitruros. A este respecto está previsto también un catéter, que presenta un recubrimiento de diamante o

DLC.

El documento WO 1998/21 se refiere a implantes que están dotados de un material tromborresistente, considerándose especialmente ventajoso recubrimientos que comprenden DLC. Sobre el recubrimiento de DLC pueden aplicarse, de acuerdo con este documento, principios activos antitrombogénicos o trombogénicos o bien directamente o bien a través de otro recubrimiento, tal como por ejemplo matrices biodegradables.

En el documento DE 11 52 55 se da a conocer un procedimiento para la deposición de capas de carbono amorfas estables mecánica y termodinámicamente con ayuda de un procedimiento de deposición de plasma de baja presión. Entre otras cosas, se menciona también la posibilidad del uso de capas de carbono amorfo, sobre las que está aplicado un principio activo farmacéutico.

El documento DE 2 24 61 U1 se refiere a implantes médicos con una capa de DLC que contiene carbono, que se activa mediante la creación de porosidad y funcionalización.

El documento WO 1/41825A1 se refiere a aparatos médicos para la adhesión celular, que presentan recubrimientos flexibles tal como DLC.

Con frecuencia se recurre a las capas que contienen carbono para el recubrimiento de implantes, dado que las capas de... [Seguir leyendo]

1. Implante que comprende un sustrato recubierto al menos en parte con una capa que contiene carbono, caracterizado por que la capa que contiene carbono presenta un porcentaje de cristal de diamante de al menos el 8 % y está funcionalizada al menos en parte con factores de crecimiento, que están unidos directamente o a través de al menos un ligador o grupo funcional a la capa que contiene carbono.

2. Implante de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la capa que contiene carbono comprende además un material seleccionado del grupo que consiste en polímeros, carbono amorfo, DLC (diamondlike-carbon (carbono tipo diamante)), grafito, nanotubos, nanofilamentos, nanopartfculas, fulerenos, pirocarbono, carbón vitreo y mezclas de los mismos.

3. Implante de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que la capa que contiene carbono comprende cristales de diamante policristalinos, microcristalinos, nanocristalinos, ultrananocristalinos o monocristalinos.

4. Implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la capa que contiene carbono presenta cristales de diamante con un tamaño de cñstallta Inferior a 5 nm.

5. Implante de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por que la capa que contiene carbono presenta cristales de diamante con un tamaño de cristallta de 5 a 1 nm.

6. Implante de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que la capa que contiene carbono presenta cristales de diamante con un tamaño de cristallta de 8 a 3 nm.

7. Implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la capa que contiene carbono presenta un grosor de capa de 1 nm a 5 pm.

8. Implante de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado por que la capa que contiene carbono presenta un grosor de capa de 1 nm a 4 pm.

9. Implante de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que la capa que contiene carbono presenta un grosor de capa de 1 a 2 pm.

1. Implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la capa que contiene carbono modificada química y/o físicamente presenta al menos una funcionalidad de unión seleccionada del grupo que consiste en grupos polares, apolares, hidrófobos, hidrófilos, iónicos, afines, específicos, de complejación de metales y mezclas de los mismos.

11. Implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizado por que la capa que contiene carbono mediante modificación química presenta átomos de hidrógeno, halógenos, grupos hidroxilo, grupos carbonilo, sistemas de anillo aromáticos, azufre, derivados de azufre, compuestos de Grignard, grupos amino, epóxidos, metales o cadenas carbonadas.

12. Implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizado por que la capa que contiene carbono presenta un porcentaje de cristal de diamante de al menos el 9 %.