Grelina no acilada como agente terapéutico en el tratamiento de trastornos metabólicos.

Un polipéptido aislado que consiste en un fragmento de grelina no acilada como se expone en la SEQ ID NO:

1, y sus análogos, teniendo dicho fragmento 5, 6, 7 u 8 aminoácidos y comprendiendo la secuencia de aminoácidos Glu-His-Gln-Arg-Val como se expone en la SEQ ID NO: 8 y teniendo una actividad seleccionada del grupo que consiste en a) disminuir los niveles de glucosa en sangre; b) aumentar la secreción y/o sensibilidad a la insulina; c) unirse a células secretoras de insulina; y d) promover la supervivencia de células secretoras de insulina, y en donde los análogos de dichos fragmentos son fragmentos que varían de la secuencia del fragmento de UAG natural por sustituciones conservativas de aminoácidos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/056727.

Solicitante: ALIZÉ PHARMA SAS.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 15, Chemin du Saquin 69130 Ecully FRANCIA.

Inventor/es: GHIGO, EZIO, VAN DER LELY,Aart Jan, GRANATA,RICCARDA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/25 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factor que libera a la hormona de crecimiento (GH-RF) (Somatoliberina).
  • C07K14/575 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Hormonas.

PDF original: ES-2538111_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Grelina no adiada como agente terapéutico en el tratamiento de trastornos metabólicos Campo de la invención

Esta invención se refiere a fragmentos de grelina no adiada y sus análogos así como a sus usos terapéuticos. Antecedentes

La grelina es un péptido que se aísla del estómago pero se expresa también en muchos otros tejidos, incluyendo el páncreas endocrino. Se descubrió como un ligando natural del receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento tipo 1a (GHS-R) (Refs. 1, 2). La acllaclón de la grelina en la serina 3 es esencial para la unión a GHS- R1a, que media la actividad de liberación de la GH y también la acción orexigénica de la grelina adiada. Además de la estimulación de la secreción de la GH y modulación de otras funciones pituitarias, la grelina acilada (AG) ejerce una amplia variedad de acciones biológicas tales como la regulación central de la ingesta de alimento y equilibrio de energía y el control de la secreción de insulina y metabolismo de glucosa. La expresión de GHS-R1a se ha detectado en una variedad de tejidos animales y humanos endocrinos y no endocrinos, centrales y periféricos, Incluyendo el páncreas. En especial, la unión entre grelina e Insulina parece de gran relevancia. Se ha mostrado que la AG tiene efectos diabetogénicos hipoglucémlcos; ratones que no expresan grelina presentan liberación incrementada de insulina inducida por glucosa mientras que se ha mostrado que el bloqueo de la grelina derivada de los islotes pancreáticos potencia la secreción de Insulina y previene la intolerancia a la glucosa inducida por dieta alta en grasas en ratas.

En el páncreas endocrino, se ha mostrado que la grelina se localiza en las células a y p y en las células g de los islotes que producen grelina recientemente identificadas, que sugiere una función en la regulación del destino y función de la célula p (Refs. 9, 22, 19). La supervivencia de las células p es de gran importancia para el mantenimiento del metabolismo de la glucosa normal y la apoptosis de células p es un suceso crítico en la diabetes tanto tipo 1 como 2 (Refs. 16, 21). El documento WO 26/145319 describe el uso de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento (GH), tal como la grelina, para estimular el apetito en un individuo que padece insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática y para aumentar o mantener la masa corporal.

La grelina no acilada (UAG) es la forma principal en la circulación de la grelina y se ha creído mucho tiempo que es biológicamente inactiva ya que no se une a GHS-R1a en concentraciones fisiológicas y por lo tanto carece de actividad de liberación de GH. Ahora se sabe que la UAG es un péptido biológicamente activo, particularmente en el nivel metabólico, que ha mostrado en particular que ejerce efectos anti-diabetogénicos como se describe en la solicitud de patente de EE.UU. número de serie 1/499.376, publicada el 14 de abril de 25, con el número de publicación US 25-87, y también publicada como WO 23/51389. La solicitud de patente de EE.UU. 25-87 y WO 23/51389 se refieren al uso de grelina no acilada y sus análogos en la prevención y tratamiento de trastornos metabólicos asociados con el metabolismo de la glucosa y metabolismo de la insulina alterados. Efectivamente, la UAG es capaz de: a) contrarrestar el efecto hipoglucémico de AG en humanos (Ref. 6); b) modular directamente el metabolismo de la glucosa en el nivel hepático por bloqueo de la producción basal de glucosa estimulada por grelina acilada e inducida por glucagón de hepatocitos (Ref. 3); c) disminuir la deposición de grasa, consumo de alimentos, y niveles de glucosa en animales transgénicos con UAG (Ref. 7); d) estimular la proliferación y prevenir la muerte celular y apoptosis en células p e islotes pancreáticos humanos (Ref. 4).

Se ha demostrado recientemente que la UAG es capaz de estimular la proliferación y prevenir la muerte celular y apoptosis inducida por la sinergia de (IFN)-y/factor de necrosis tumoral (TNF)-a en células p e islotes pancreáticos humanos (Ref. 4). De manera sobresaliente, la sinergia de citoquinas se considera que es una causa principal de la destrucción de células p en la diabetes de tipo I así como de la pérdida de células p en la diabetes tipo 2. Además, este trabajo también mostraba que la UAG estimulaba la secreción de insulina inducida por glucosa de células p que no expresan GHS-R1a.

Juntos, estos resultados refuerzan el concepto de que la UAG tiene un potencial terapéutico en afecciones médicas asociadas con el trastorno metabólico tal como afecciones caracterizadas por deficiencias de insulina o por resistencia a la insulina, incluyendo, pero sin limitarse a diabetes, y el efecto de la UAG en las células p es uno de los mecanismos de acción de la UAG en estas aplicaciones potenciales.

Recientemente, el potencial terapéutico de la UAG se demostró clínicamente, ya que la una infusión continua de UAG en voluntarios sanos produjo una disminución de la glucosa en sangre, una mejora de la sensibilidad a la insulina, una reducción de ácidos grasos libres en sangre, y disminución de niveles de cortisol.

La UAG es un péptido de 28 aminoácidos y preferiblemente se administra a los pacientes por inyección intravenosa o subcutánea con el fin de producir sus efectos, que no es una manera conveniente de administrar un fármaco a un paciente. También, los péptidos de este tamaño normalmente son degradados rápidamente después de

administración y su eficacia in vivo es con frecuencia débil después de administración de bolo intravenoso, subcutáneo o intramuscular.

Además, la fabricación de un péptido de 28 aminoácidos es un procedimiento largo y costoso, se fabrique por síntesis de péptidos en fase sólida o por tecnología recombinante. Finalmente, el tratamiento crónico de pacientes con un péptido largo tal como la UAG puede representar riesgos en la seguridad para los pacientes en forma de inmunogenicidad. La producción de anticuerpos neutralizantes contra un péptido natural es un potencial riesgo de salud importante para los pacientes.

Por lo tanto, sería muy deseable identificar péptidos de tamaño más pequeño que tuvieran una actividad biológica comparable a la UAG, pero que fueran más fáciles y menos costosos de fabricar.

Sería todavía más deseable que estos péptidos de tamaño más pequeños tuvieran mayor potencia biológica cuando se comparan con la UAG.

Otra ventaja de estos péptidos de tamaño más pequeños sería que conllevarían menos riesgos de inmunogenicidad para los pacientes en administraciones crónicas y repetidas, y por lo tanto presentarían un perfil de seguridad mejor. Estos pueden tener una mejor biodisponibilidad que la UAG, cualquier que sea la ruta de administración, y ser adecuados para rutas de administración más convenientes, tal como, pero sin limitarse a suministro transdérmico, pulmonar, intranasal u oral, o pueden constituir un material de partida para el diseño de análogos peptídicos o moléculas peptidomiméticas con una mejor biodisponibilidad oral. Los péptidos de tamaño más pequeño también pueden ser compatibles con sistemas de suministro de fármacos tales como, pero sin limitarse a formulaciones de depósito basadas en polímero.

Resumen

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un polipéptido aislado que consiste en un fragmento de grelina no adiada como se expone en la SEQ ID NO: 1, y sus análogos, teniendo dicho fragmento 5, 6, 7 u 8 aminoácidos y comprendiendo la secuencia de aminoácidos Glu-His-GIn-Arg-Val como se expone en la SEQ ID NO: 8 y teniendo una actividad seleccionada del grupo que consiste en a) disminuir los niveles de glucosa en sangre; b) aumentar la secreción y/o sensibilidad a la insulina; c) unirse a células secretoras de insulina; y d) promover la supervivencia de células secretoras de insulina, y en donde los análogos de dichos fragmentos son fragmentos que varían de la secuencia del fragmento de UAG natural por sustituciones conservativas de aminoácidos.

El polipéptido aislado de la invención puede contener hasta 2 sustituciones de aminoácidos en posiciones seleccionadas del grupo que consiste en los restos de aminoácidos Glu, His y Val.

En un aspecto de la invención, el polipéptido aislado se selecciona del grupo que consiste en los polipéptidos de SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 y SEQ ID NO: 28.

En otro aspecto de la invención, el polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos Ser-Pro-Glu-His-GIn-Arg-Val-GIn como se expone en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un polipéptido aislado que consiste en un fragmento de grelina no adiada como se expone en la SEQ ID NO: 1, y sus análogos, teniendo dicho fragmento 5, 6, 7 u 8 aminoácidos y comprendiendo la secuencia de aminoácidos Glu-His-GIn-Arg-Val como se expone en la SEQ ID NO: 8 y teniendo una actividad seleccionada del

grupo que consiste en a) disminuir los niveles de glucosa en sangre; b) aumentar la secreción y/o sensibilidad a la Insulina; c) unirse a células secretoras de insulina; y d) promover la supervivencia de células secretoras de Insulina, y en donde los análogos de dichos fragmentos son fragmentos que varían de la secuencia del fragmento de UAG natural por sustituciones conservativas de aminoácidos.

2. El polipéptido aislado de la reivindicación 1, en donde contiene hasta 2 sustituciones de aminoácidos en 1 posiciones seleccionadas del grupo que consiste en los restos de aminoácidos Glu, Hls y Val.

3. El polipéptido aislado de la reivindicación 1, en donde dicho fragmento y análogo se selecciona del grupo que consiste en los pollpéptldos de SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 y SEQ ID NO: 28.

4. El polipéptido aislado de la reivindicación 1, en donde dicho polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos Ser-

Pro-Glu-His-GIn-Arg-Val-GIn como se expone en la SEQ ID NO: 6.

5. El polipéptido aislado de la reivindicación 1, en donde dicho fragmento tiene la secuencia de aminoácidos Glu-His- Gln-Arg-Val-GIn como se expone en la SEQ ID NO: 7.

6. El polipéptido aislado de la reivindicación 1, en donde dicho polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos Glu- 2 His-GIn-Arg-Val como se expone en la SEQ ID NO: 8.

7. El polipéptido aislado de la reivindicación 1, en donde dicho polipéptido consiste en la secuencia de aminoácidos cíclica Ser-Pro-Glu-His-GIn-Arg-Val-GIn como se expone en la SEQ ID NO: 25.

8. El polipéptido aislado de una de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en terapia.

9. El polipéptido aislado para su uso según la reivindicación 8, en el tratamiento de un paciente que padece diabetes 25 de tipo I o de tipo II, deficiencias de insulina, resistencia a la insulina, dislipidemia y/u obesidad.

1. Una composición farmacéutica que comprende el péptido aislado de una de las reivindicaciones 1 a 7.


 

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