Formulaciones de recubrimiento mejoradas para catéteres con balón de raspado o corte.

Catéter con balón de raspado o corte que lleva al menos en una parte de su superficie sin polímero:

al menos un fármaco o preparación de fármaco sin polímero, en el que el fármaco o preparación de fármaco es estable contra la descomposición oxidativa y se selecciona entre taxanos, talidomida, estatinas, corticoides y derivados lipófilos de corticoides, o

al menos un fármaco de tipo Limus o preparación de fármaco de tipo Limus, y

al menos un antioxidante lipófilo en una proporción de 3-100% en peso de dicho al menos un antioxidante lipófilo en relación con el 100% en peso del fármaco,

en el que dicho al menos un antioxidante lipófilo se selecciona entre ácido nordihidroguaiarético, resveratrol y galato de propilo, y

en el que se excluye una combinación de fármacos Limus o preparaciones de fármaco de tipo Limus con galato de propilo como antioxidante lipófilo.

Formulaciones de recubrimiento mejoradas para catéteres con balón de raspado o corte Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a la transferencia de un fármaco que se adhiere débilmente a la superficie de un catéter con balón de raspado o corte a un sitio dentro del cuerpo, habitualmente en un vaso sanguíneo enfermo. La aplicación preferida es la terapia local de fármacos durante la angioplastia transluminal percutánea (PTA) o la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) . Las intervenciones se realizan para restaurar el flujo sanguíneo en vasos sanguíneos estenóticos u ocluidos, habitualmente en arterias. Se introduce un catéter en una arteria principal. En el extremo distal el catéter porta un balón cilíndrico en estado plegado con un diámetro muy pequeño y herramientas o estructuras adicionales que rayan o cortan la superficie luminal del vaso sanguíneo o tejido tratado. En el estado plegado el balón puede entrar o pasar el segmento estenótico u ocluido de, por ejemplo, un vaso sanguíneo. Una vez posicionado en el segmento estrechado, el balón se infla para agrandar el lumen del vaso sanguíneo a su diámetro original. Simultáneamente, se puede transferir un fármaco a la pared del vaso para evitar un reestrechamiento temprano y tardío debido a la hiperproliferación de la pared del vaso lesionado.

Antecedentes [0002] Los dispositivos médicos pueden contener fármacos, ya sea para mejorar la tolerancia, eficacia o tiempo de vida in vivo del dispositivo o el dispositivo sirve como portador para el fármaco. En cualquier caso, la densidad de la dosis (por ejemplo mg de fármaco/mg de dispositivo o mg de fármaco/mm2 de la superficie del dispositivo) , la estabilidad química, la adherencia, la velocidad de liberación, y la cantidad total liberada son características importantes y frecuentemente críticas de la formulación del fármaco. Estas propiedades son más críticas cuanto más varían los requisitos durante la producción y la aplicación del dispositivo o incluso pueden ser contradictorias. Los catéteres de angioplastia recubiertos de fármaco son ejemplos típicos: el recubrimiento del fármaco debe adherirse firmemente para tolerar el estrés mecánico durante la producción, incluyendo el plegado de balones, deformación de los stents, envasado, transporte a los clientes, y durante la aplicación final, que implica el paso a través de una válvula hemostática estrecha, una vaina de introducción o catéter guía y una distancia variable a través de vasos sanguíneos posiblemente tortuosos y estrechos. Cuando se infla el balón el fármaco debe liberarse en un minuto o menos, de la manera más rápida y completa posible. El problema fue demostrado por Cremers et al. (Cremers B, Biedermann M, Mahnkopf D, Böhm M, Scheller B. "Comparación de dos catéteres con balón recubierto de paclitaxel diferentes en el modelo de reestenosis coronaria porcina. Clin Res Cardiol 2009; 98: 325-330) que recuperaron como máximo el 50% de la dosis de los balones después de la expansión durante un minuto en arterias coronarias de cerdos, mientras que otros catéteres recubiertos con el mismo fármaco y dosis, pero en una formulación diferente liberaron más del 95%. Se consiguieron resultados casi perfectos (es decir, la pérdida de solamente el 10% de la dosis y el fármaco residual en el balón después de la expansión en una arteria de aproximadamente el 10%) con un balón prototipo rígido (Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Böhm M, Nickenig G. Recubrimiento de un balón con paclitaxel -un nuevo método para la prevención y terapia de la restenosis. Circulation 2004; 110: 810814) . La aplicación de la misma composición de recubrimiento a catéteres de balón modernos más flexibles dio lugar a problemas, es decir, una mayor pérdida prematura del fármaco. El recubrimiento de balones de raspado o corte con fármacos de una manera fiable con una dosis que es suficiente para ser eficaz impone problemas adicionales debido a la estructura más compleja del dispositivo y el proceso de producción más complejo.

Técnica anterior: Protección de la liberación prematura de fármacos [0003] La liberación prematura de un fármaco desde un balón es un problema importante que ha sido abordado por una variedad de métodos. Algunos de ellos son mecánicos, por ejemplo, el uso de tubos de protección, manguitos, envolturas. Los ejemplos son USP 5.370.614, USP 6.306.166, USP 6.616.650 que describen diversas vainas de protección que se retraen antes de que se infle el balón, o USP 6.419.692 que propone una cubierta que estalla durante la expansión del balón. Una estrategia diferente se indica en USP 5.893.840 que describe membranas de balón estructuradas con pequeñas cavidades, WO 94/23787 con membranas de balón rugosas para mejorar la adherencia del recubrimiento, o más recientemente USP 7.108.684 que propone una bolsa que protege la capa que contiene el fármaco en el balón y WO 2009/066330 que describe métodos que colocan el fármaco selectivamente bajo los pliegues de un balón plegado. Aunque eficaces, estos métodos tienen la desventaja de incrementar la complejidad y el coste de producción o hacen que la manipulación de los dispositivos sea más difícil o añaden diámetro a los dispositivos (que debe mantenerse lo más pequeño posible para facilitar el paso a través de las lesiones estenóticas) . En algunas realizaciones, las membranas protectoras o las membranas perforadas interfieren con los componentes de raspado de los balones o impiden una transferencia homogénea del fármaco al tejido o incluso ponen al paciente en riesgo. Ninguno de estos métodos se ha aplicado a balones de raspado o corte y nada se sabe acerca de los problemas que surgirán de la creciente complejidad y problemas mecánicos o de una perturbación de las envolturas de protección por las estructuras de raspado o corte y viceversa.

Otras estrategias utilizan métodos físicos o químicos para controlar la liberación de fármacos a partir de una superficie del balón, por ejemplo USP 5.304.121 describe un hidrogel que libera el fármaco sólo después de la

exposición a un agente desencadenante; USP 5.199.951 se refiere a la activación térmica; según USP 7.445.792 un "inhibidor de la hidratación' lipófilo protege los fármacos solubles en agua de la liberación prematura; y según USP

5.370.614 una matriz viscosa protege el fármaco de la liberación prematura, sin embargo, la matriz viscosa debe protegerse por una vaina durante el paso al segmento del vaso estenótico. Ninguno de los métodos ha sido probado en la práctica ni se ha demostrado que cumplen los requisitos para la transferencia rápida, fiable y completa de fármacos al tejido diana. Ninguno de los métodos ha sido diseñado para ser utilizado con balones de raspado o corte.

US 2009/246253 describe un método para proporcionar antioxidantes a un stent. US 2006/240014 describe tratamientos para una estenosis o restenosis vascular. US 2008/0118544 describe recubrimientos de liberación de fármacos para dispositivos médicos que comprenden un agente terapéutico y un aditivo con una parte hidrófila y una hidrófoba.

Se conocen numerosos métodos de liberación controlada de fármacos y se utilizan con éxito en la práctica, pero no son aplicables a dispositivos médicos que están en contacto con el tejido diana durante sólo unos pocos segundos o minutos. La liberación controlada de fármacos se consigue normalmente mediante la incorporación del fármaco en un polímero que limita la velocidad de difusión a la superficie y de esta manera se controla la transferencia en el tejido adyacente.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de un método o formulación que proteja el recubrimiento de pérdidas prematuras durante la producción, manipulación, y en el paso a la lesión y todavía permita la liberación inmediata y completa del principio activo en un lugar y punto en el tiempo determinado por el usuario. Durante el proceso de producción este problema es aún más grave para balones de raspado y corte debido a la estructura más compleja del producto. Los balones de raspado y corte tienen ventajas en el tratamiento de ciertas lesiones, por ejemplo, si los balones lisos convencionales tienden a dislocarse durante el inflado o si se prefiere una lesión controlada y predeterminada de la pared del vaso a una disección no controlada durante el inflado del balón. Sin embargo, el problema de reestrechamiento del lumen del vaso debido a la proliferación de neoíntima excesiva como reacción a la lesión inevitable durante la dilatación es el mismo que con catéteres de balón convencionales.

Una forma ventajosa para controlar la adherencia y la liberación de un fármaco desde un dispositivo... [Seguir leyendo]

1. Catéter con balón de raspado o corte que lleva al menos en una parte de su superficie sin polímero: al menos un fármaco o preparación de fármaco sin polímero, en el que el fármaco o preparación de fármaco es estable contra la descomposición oxidativa y se selecciona entre taxanos, talidomida, estatinas, corticoides y derivados lipófilos de corticoides, o al menos un fármaco de tipo Limus o preparación de fármaco de tipo Limus, y al menos un antioxidante lipófilo en una proporción de 3-100% en peso de dicho al menos un antioxidante lipófilo en relación con el 100% en peso del fármaco, en el que dicho al menos un antioxidante lipófilo se selecciona entre ácido nordihidroguaiarético, resveratrol y galato de propilo, y en el que se excluye una combinación de fármacos Limus o preparaciones de fármaco de tipo Limus con galato de propilo como antioxidante lipófilo.

2. Catéter con balón de raspado o corte, según la reivindicación 1, en el que dicho al menos un antioxidante lipófilo está contenido en una proporción de 5-100% en peso en relación con el 100% en peso de dicho al menos un fármaco.

3. Catéter con balón de raspado o corte, según la reivindicación 1, en el que dicho al menos un antioxidante lipófilo está contenido en una proporción d.

2. 100% en peso en relación con el 100% en peso de dicho al menos un fármaco.

4. Catéter con balón de raspado o corte, según la reivindicación 1, en el que dicho al menos un antioxidante lipófilo está contenido en una proporción d.

5. 100% en peso en relación con el 100% en peso de dicho al menos un 25 fármaco.

5. Catéter con balón de raspado o corte, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho al menos un fármaco es más lipófilo que el antioxidante.

6. Catéter con balón de raspado o corte, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el taxano se selecciona entre paclitaxel, protaxel o docetaxel.

7. Catéter con balón de raspado o corte, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la estatina se selecciona entre atorvastatina, cerivastatina o fluvastatina; el corticoide o el derivado lipófilo del corticoide se 35 selecciona entre dipropionato de betametasona o dexametasona-21-palmitato.

8. Catéter con balón de raspado o corte, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la carga de dicho al menos un antioxidante es de hasta 10 µg/m2 de superficie de catéter recubierta.

9. Catéter con balón de raspado o corte, según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicho al menos un antioxidante es ácido nordihidroguaiarético o resveratrol.

10. Catéter con balón de raspado o corte, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se ha recubierto sin polímero con al menos un fármaco estable contra la descomposición oxidativa y al menos un antioxidante lipófilo 45 ambos disueltos juntos en tetrahidrofurano o una mezcla de disolventes que contienen más del 25% (v/v) de tetrahidrofurano o cada uno disuelto por separado.

11. Catéter con balón de raspado o corte, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se ha recubierto sin polímero con al menos un fármaco estable contra la descomposición oxidativa y al menos un antioxidante lipófilo 50 ambos disueltos juntos en acetona o una mezcla de disolventes que contienen más del 25% (v/v) de acetona o cada uno disuelto por separado.

12. Catéter con balón de raspado o corte, según la reivindicación 10 u 11, en el que se selecciona un disolvente diferente para dicho al menos un antioxidante lipófilo. 55

13. Catéter con balón de raspado o corte, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se ha recubierto secuencialmente sin polímero con al menos un fármaco estable contra la descomposición oxidativa y al menos un antioxidante lipófilo de manera que el fármaco y el antioxidante no se mezclan de manera homogénea.

14. Catéter con balón de raspado o corte, según la reivindicación 1, en el que dicho al menos un fármaco de tipo Limus es un inhibidor de mTOR.

15. Catéter con balón de raspado o corte, según la reivindicación 14, en el que el inhibidor de mTOR se selecciona entre sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus y temsirolimus. 65