El método de preparación de (3S,4S)-3-hexil-4-((R)-2-hidroxitridecil)-oxetan-2-ona y el producto de ese método.

Un método de preparación para un compuesto representado por la fórmula (I),

**Fórmula**

que comprende los pasos:

a) reducir una sustancia representada por la fórmula (II) para obtener una sustancia representada por la fórmula (III) usando un agente de reducción,**Fórmula**

en donde, en la fórmula (II), R1 representa un grupo protector de hidroxilo, y R2 representa una grupo alquilo saturado lineal o ramificado,**Fórmula**

en donde R1 en la fórmula (III) tiene el mismo significado que en la fórmula (II),

20 a continuación, oxidar la sustancia representada por la fórmula (III) para formar una sustancia representada por la fórmula (IV) usando un reactivo de oxidación en condiciones básicas,**Fórmula**

25 en donde R1 en la fórmula (IV) tiene el mismo significado que en la fórmula (II),

el reactivo de reducción se selecciona del grupo que consiste en sulfuro de dimetilo-borano, sulfuro de dimetilo-borano/borohidruro de sodio, borohidruro de sodio/tricloruro de aluminio, borohidruro de sodio/yodo, borohidruro de sodio/trimetilclorosilano y borohidruro de sodio;

b) acilar ácido n-octanoico para obtener cloruro de n-octanoilo usando dicloruro de tionilo, y después condensar el cloruro de n-octanoilo obtenido con 2-mercaptopiridina en condiciones básicas para formar una sustancia representada por la fórmula (V),**Fórmula**

a continuación, la sustancia representada por la fórmula (V) se convierte a una sustancia representada por la fórmula (VI) en condiciones básicas:

en donde R1 en la fórmula (VI) tiene el mismo significado que en la fórmula (II); c) hacer reaccionar la sustancia obtenida en el paso a) con la sustancia obtenida en el paso b) en condiciones catalíticas de ácido de Lewis para formar una sustancia representada por la fórmula (VII),**Fórmula**

en donde R1 en la fórmula (VII) tiene el mismo significado que en la fórmula (II),

a continuación, hacer reaccionar con un ácido para obtener el compuesto representado por la fórmula (I);

en donde, la secuencia del paso a) y el paso b) es alterable.

El método de preparación de (3S,4S)-3-hexil-4-((R)-2-h¡droxitridecil)-oxetan-2-ona y el producto de ese método Campo de la invención

La presente Invención se refiere a un método de preparación de intermedios p-lactona y los productos preparados por este método.

Antecedentes de la invención

Junto con la mejora de los estándares de vida de la gente, y debido a una dieta no lo bastante razonable, el número de personas que padece obesidad ha aumentando durante años. Puesto que puede desencadenar o agravar diabetes, hígado graso y enfermedades del sistema cardiovascular, etc., la obesidad se ha convertido en una de las enfermedades serias que amenazan la salud humana. Un auxiliar para reducir peso, Orlistat, desarrollado por Roche, Suiza, es un inhibidor de lipasa gástrica y pancreática no sistèmico, activo y específico con actividad larga y potente, que puede inactivar las lipasas en el aparato digestivo por unión covalente a los residuos activos de serina, bloqueando de esta manera la hidrólisis y absorción de aproximadamente el 30% de grasa en los alimentos, lo que produce pérdida de peso corporal. Los investigadores demuestran, que mientras que controla el peso a largo plazo en pacientes, este fármaco puede reducir la incidencia de hipetlipemia, hipertensión e hiperglucemia así como otras enfermedades relacionadas con la obesidad. Orlistat tiene las ventajas de poca absorción sistèmica, no acumulación durante la administración repetida, baja concentración en suero, y no tolerancia, etc., mientras que sus efectos secundarios son principalmente de reacciones gastrointestinales. Como el primer auxiliar para reducir pesode venta sin receta aprobado por la Agencia de Alimentos y Fármacos de EE UU (FDA), Orlistat se ha comercializado en más de 100 países. Actualmente aproximadamente 8 millones de personas en el mundo toman Orlistat, que se clasifica como el número uno en ventas de fármacos para reducir peso en el mercado mundial. Por tanto, hay un futuro prometedor para el desarrollo de Orlistat Actualmente, el principio activo de productos de Orlistat usado en clínica se prepara principalmente reduciendo la lipostatina natural que se usa como materia prima, pero la lipostatina natural no está fácilmente disponible de modo que Orlistat preparado por este método tiene un alto coste de producción, y los pacientes no se lo pueden permitir. Por tanto, la preparación de Orlistat por un proceso de síntesis total ayuda a reducir el coste de la medicación para los pacientes. Analizando la estructura de Orlistat, se puede ver que el intermedio p-lactona es un intermedio importante para la síntesis de Orlistat, y el producto diana Orlistat se puede hacer a partir de este intermedio a través de una reacción de Mitsunobu. Por tanto, el desarrollo de un método de preparación del intermedio p-lactona que tenga una ruta sintética corta y bajo coste, adecuado para la producción industrial, traería importante porvenir y valor económico.

El intermedio p-lactona mencionado en la presente invención es (3S,4S)-3-hexil-4-((R)-2-hidroxithdecil)-oxetan-2- ona, su estructura y fórmula representados por la fórmula (I):

,0

OH O-f

i..Ll

CH3(CH2),<r^" ^(CHz)sCH,

(0

La ecuación de reacción de preparar Orlistat a partir del intermedio p-lactona es como sigue:

NHCHO

i t(

CH3(CHJr^'- <3^(CH2)sCH3 CH3(CH,)i-^" Ti'*

(CU;),CU,

en donde se han marcado el sitio 3 y el sitio 4 del intermedio p-lactona.

La búsqueda bibliográfica muestra que hay principalmente tres métodos para la construcción del intermedio p- lactona: (1) construir el intermedio p-lactona mediante condensación y delación de alquil-aldehido con éter alquenilo o sililcetena que tiene cadena lateral de hexilo en presencia de un ácido de Lewis como catalizador; (2) primero sintetizar un ácido p-hidroxílico a través de una reacción de condensación aldólica de un alquil aldehido con áster del ácido n-octanoico o mediante intermedio de lactona de seis miembros trisustituido o su análogo como intermedio clave, después sintetizar el intermedio p-lactona mediante la lactonización del ácido p-hidroxílico; y (3) construir directamente el intermedio p-lactona mediante alquilación fotocatalítica usando alquenil lactona como materia prima. Entre los tres métodos anteriores, si se compara con el método (2), el método (1) necesita menos pasos de reacción y es más favorable para reducir los costes de producción industrial teniendo por tanto ventaja de costes obvia; aunque el método (3) tiene menos pasos, necesita reactivos caros y medios de reacción específicos para la

i - t+ ti-t ra no favorable para la realización de la producción industrial. Se puede ver que actualmente a quilacion fotocatali i. g^ggjg más favorable para reducir los costes de producción. Las rutas de síntesis de

OR RíO-^OSI(CH3)3 PyS-y-OR,

A^CHO +1 ° L

.O

_____ OH O-f^

(CH,),CH. CH3(CHí),o^'''^^(CH,)sCH3

Una forma de realización del método (1)

O O

- [j ________ OH O-f^

^CHO C i ,.LJ

CHa(CH2)i.^ " (CH^,S¡^(CH2),CH, CH,(CH,)i.-^-" ^(CHJ.CH,

Otra forma de realización del método (1)

OR ,COOR

, A^^-CHO + [ CHatCHzho ^ (CH,)íCH,

CHa(CHz)i o

^Y^(CH,)sCHa

OH

OR OH

El método (2)

.O

OH o-r

CH3(CH2),o^^'^^(CH2)5CH3

El método (3)

En los tres métodos anteriores, R representa un grupo protector de hidroxilo.

Como se ve de los principales métodos de síntesis del intermedio p-lactona mencionados anteriormente, en el método (1), el alquil-aldehido es un compuesto precursor clave para la síntesis total de Orlistat. Actualmente el método de síntesis más común de alquil-aldehido es una reacción de un paso de reducir un éster de ácido alquílico usando reactivo DIBAL a una temperatura baja de-78 para obtener el aldehido, y el grupo protector de p-hidroxilo usado en el mismo habitualmente es bencilo, tetrahidropiranilo, tert-butildimetilsllllo y similares. Sin embargo, los reactivos reductores DIBAL usados en este método son relativamente caros y la baja temperatura de reacción requerida es una condición dura, de modo que el método tiene bajo valor económico y no es adecuado para la producción a gran escala en industria. El método de construcción del intermedio p-lactona usando reactivo DIBAL es como sigue:

OR O

r A

CH3(CH,)r ^"^o"

DtBAL

OR O

^ A A

CH3(CH,),o*' H

en donde, R representa un grupo protector de hidroxilo.

Yin, Jian et al., divulga en Chínese Chemical Letters, vol. 16, no. 11, 2005, pp. 1448-1450, un proceso de síntesis total de (-)-tetrahidrolipostatina por la lactonización aldólica de Mukaiyama en tándem.

Case-Green, Stephen et al., divulga en Synlett, no. 11, 1991, pp. 781-782, una síntesis asimétrica de (-)- tetrahidrolipostatina. La síntesis se logró a través de una reacción aldólica estereoselectiva y un complejo hierro octanoilo y (S)-3-benciloxitetradecanal que se había obtenido a través de una hidrogenación asimétrica de Noyori de 3-oxotetradecanoato de metilo seguido por descomplejación oxidativa.

Ma, Gil et al., divulga en Organic Letters, 8(20), 4497-4500, 2006, una síntesis concisa de orlistat (Xenical), un derivado de orlistat con dos carbonos transpuestos, y valillactona se describen que emplean el proceso en tándem de lactonización aldólica de Mukaiyama (TMAL) como el paso clave.

Compendio de la Invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un método de preparación de un intermedio )3-lactona, que es una baja expectativa para una condición de reacción y es económico y práctico, y por tanto adecuado para la producción a gran escala en la industria.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un producto preparado por el método de preparación mencionado anteriormente del intermedio [3-lactona.

Para alcanzar los objetos anteriores, la presente invención adopta las siguientes soluciones técnicas:

Un método para la preparación de un compuesto representado por la fórmula (I),

OH O

O

que comprende los siguientes pasos:

a) reducir una sustancia representada por la fórmula (II) para formar una sustancia representada por la fórmula (III) usando un reactivo de reducción,

OR, O

i A

CH3(CH2)f^^''ORi

(tf)

en donde, en la fórmula (II), Ri representa un grupo protector de hidroxilo, y R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado,

1. Un método de preparación para un compuesto representado por la fórmula (I),

,0

OH o-r i..Í-J

CH3(CH:)nf ^"(C^lsCHg

que comprende los pasos:

a) reducir una sustancia representada por la fórmula (II) para obtener una sustancia representada por la fórmula (III) usando un agente de reducción,

OR, O

JL A

CH3(CH2),o^^"^OR2

(H)

en donde, en la fórmula (II), Ri representa un grupo protector de hidroxilo, y R2 representa una grupo alquilo saturado lineal o ramificado,

CH3(CH,)io

([")

en donde R1 en la fórmula (III) tiene el mismo significado que en la fórmula (II),

a continuación, oxidar la sustancia representada por la fórmula (III) para formar una sustancia representada por la fórmula (IV) usando un reactivo de oxidación en condiciones básicas,

OR, O

! A

CH3(CH2)i,T^^H y.

en donde R1 en la fórmula (IV) tiene el mismo significado que en la fórmula (II),

el reactivo de reducción se selecciona del grupo que consiste en sulfuro de dimetilo-borano, sulfuro de dlmetilo-borano/borohidruro de sodio, borohldruro de sodlo/trlcloruro de aluminio, borohidruro de sodio/yodo, borohldruro de sodlo/trimetilclorosilano y borohldruro de sodio;

b) adiar ácido n-octanoico para obtener cloruro de n-octanoilo usando dicloruro de tionilo, y después condensar el cloruro de n-octanoilo obtenido con 2-mercaptoplridina en condiciones básicas para formar una sustancia representada por la fórmula (V),

CH,,CH,),AsjQ (V,

a continuación, la sustancia representada por la fórmula (V) se convierte a una sustancia representada por la fórmula (VI) en condiciones básicas:

en donde Ri en la fórmula (VI) tiene el mismo significado que en la fórmula (II);

c) hacer reaccionar la sustancia obtenida en el paso a) con la sustancia obtenida en el paso b) en condiciones catalíticas de ácido de Lewls para formar una sustancia representada por la fórmula (Vil),

CH3(CH2)i'

ORi O-f

(CHzlsCHs

(VH)

en donde Ri en la fórmula (Vil) tiene el mismo significado que en la fórmula (II),

a continuación, hacer reaccionar con un ácido para obtener el compuesto representado por la fórmula (I); en donde, la secuencia del paso a) y el paso b) es alterable.

2. El método de preparación de la reivindicación 1 que, después del paso c), comprende además:

d) recrlstallzar para separar el compuesto representado por la fórmula (I), en particular en donde un solvente seleccionado de n-hexano, n-pentano, éter de petróleo, éter etílico y etanol, preferiblemente una mezcla de éter de petróleo y etílico, se usa para la recrlstallzaclón.

3. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde Ri se selecciona de tert-butildimetilsililo, bencilo y tetrahldrofurllo, preferiblemente, tert-butlldimetllsllllo.

4. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde R2 es un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, preferiblemente metilo.

5. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde el reactivo de reducción en el paso a) es borohldruro de sodlo/trlcloruro de aluminio.

6. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde el reactivo de oxidación en el paso a) se selecciona de dióxido de manganeso activo, reactivo de oxidación de Swern y clorocromato de piridinio, preferiblemente, clorocromato de piridinio.

7. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde un álcali usado en condiciones básicas en el paso a) se selecciona de trietilamina, acetato de sodio, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno y diisopropiletilamina y piridina, preferiblemente trietilamina.

8. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde, cuando la sustancia representada por la fórmula (III) se oxida por el reactivo de oxidación para formar la sustancia representada por la fórmula (IV) en el paso a), se usa un gel de sílice como aditivo soporte, en particular, en donde, cuando la sustancia representada por la fórmula (III) se oxida por el reactivo de oxidación para formar la sustancia representada por la fórmula (IV) en el paso a), se usa un solvente seleccionado de tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, 1,2- dicloroetano, n-hexano, éter etílico y éter isopropílico, preferiblemente, diclorometano.

9. El método de preparación de la reivindicación 8, en donde, cuando la sustancia representada por la fórmula (III) se oxida por el reactivo de oxidación para formar la sustancia representada por la fórmula (IV) en el paso a), se usa una temperatura de -78°C a 100°C, más preferiblemente de 20°C a 30°C, más preferiblemente de 25°C.

10. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde, cuando el ácido n-octanoico se acila por dicloruro de tionilo para formar cloruro de n-octanoilo en el paso b), N,N-d¡met¡lformam¡da se usa como solvente.

11. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde, cuando el cloruro de n-octanoilo condensado con 2-mercaptopiridina en condiciones básicas para obtener la sustancia representada por la fórmula (V) en el paso b), se usa trietilamina como álcali y se usa diclorometano como solvente.

12. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde, cuando la sustancia representada por la fórmula (V) se convierte a la sustancia representada por la fórmula (VI) en condiciones básicas en el paso b), se usa un álcali seleccionado de los grupos que consisten en düsopropllamlda de lltlo/N,N- dlmetllformamlda/trletllamlna, düsopropllamlda de lltlo/trlamlda hexametllfosfórlca/trletllamlna, düsopiopllamlda de lltlo/trlamlda hexametllfosfórlca, düsopropllamlda de lltlo/trletllamlna, hexametlldlsllazlda de lltlo/trlamlda hexametllfosfórlca/trletllamlna, hexametlldlsllazlda de lltlo/trlamlda hexametllfosfórlca, hexametlldlsllazlda de

litio/trietilamina, hexametildisilazida de potasio/triamida hexametilfosfórica/trietilamina, hexametildisilazida de sodio/triamida hexametilfosfórica/trietilamina y hexametildisilazida de litio/1,3-d¡metil-3,4,5,6-tetrah¡dro-2- pirimidinona/trietilamina, preferiblemente, diisopropilamida de litio/triamida hexametilfosfórica/trietilamina, en particular, en donde, cuando la sustancia representada por la fórmula (V) se convierte a la sustancia representada por la fórmula (VI) en condiciones básicas en el paso b), se usa un solvente seleccionado de tolueno, benceno, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y N,N-d¡met¡lformam¡da, preferiblemente, tetrahidrofurano.

13. El método de preparación de la reivindicación 12, en donde, cuando la sustancia representada por la fórmula (V) se convierte a la sustancia representada por la fórmula (VI) en condiciones básicas en el paso b), se usa un tiempo de reacción de 10 minutos a 120 minutos, preferiblemente de 20 minutos a 30 minutos, en particular, en donde, cuando la sustancia representada por la fórmula (V) se convierte a la sustancia representada por la fórmula (VI) en condiciones básicas en el paso b), se usa una temperatura de reacción de -40°C a -85°C, preferiblemente de -75°C a -80°C, más preferiblemente -78°C.

14. El método de preparación de la reivindicación 1, en donde se usa un catalizador dual en la reacción para producir la sustancia representada por la fórmula (Vil) en el paso c), en donde el catalizador dual es cloruro de zinc y bromuro de cobre, en particular, en donde durante la reacción para producir la sustancia representada por la fórmula (Vil) en el paso c), se usa diclorometano como solvente y se usa una temperatura de reacción de -20°C a 30°C.

15. El método de preparación de la reivindicación 14, en donde durante la reacción con el ácido para formar el compuesto representado por la fórmula (I) en el paso c), el ácido usado es ácido fluorhídrico, preferiblemente ácido fluorhídrico con una concentración del 35 al 45%, más preferiblemente ácido fluorhídrico con una concentración del 40%.

16. El método de preparación de la reivindicación 15, en donde durante la reacción con el ácido para formar el compuesto representado por la fórmula (I) en el paso c), se usa acetonitrilo como solvente.