El interferón dirigido demuestra potentes actividades apoptóticas y antitumorales.

Una construcción quimérica que comprende un interferón unido a un anticuerpo que es una inmunoglobulina intacta que se une específicamente a CD20,

en la que el anticuerpo se une al interferón mediante un engarce peptídico resistente a la proteólisis que tiene la secuencia de aminoácidos SGGGGS (SEC ID Nº 58), y en la que la construcción, cuando se pone en contacto con una célula tumoral produce la muerte o la inhibición del crecimiento o de la proliferación de la célula tumoral.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/077074.

Solicitante: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1111 FRANKLIN STREET, 12TH FLOOR OAKLAND, CA 94607 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MORRISON,SHERIE L, HUANG,TZU-HSUAN, XUAN,CAIYUN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/21 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Interferones.

PDF original: ES-2536772_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

El ¡nterferón dirigido demuestra potentes actividades apoptótlcas y antltumorales 5 Antecedentes de ¡a invención

[0001] Aunque las respuestas Inmunes espontáneas contra los antígenos asociados a tumores (TAA) (Hrouda et a/ (1999) Sem/n. Onco/. 26: 455-471) se pueden detectar (Dlsls et a/(1997) J. C//n. Onco/. 15: 3363-3367), las células malignas que causan la enfermedad no generan una respuesta Inmune que conduzca al rechazo. Muchos estudios

10 han demostrado que es posible mejorar la ¡nmunogenlcldad de las células tumorales mediante la Introducción de moléculas inmunoestimulantes tales como citocinas y moléculas coestlmulantes en las mismas (Dranoff y Mulllgan (1995) Adv. /mmt/no/. 58: 417-454; Hrouda et a/. (1999) Sem/n. Onco/. 26: 455-471; Hurford et a/. (1995) A/af. Gene?. 10: 430- 435). Sin embargo, la transferencia gènica eficaz sigue siendo todo un reto. Además, la erradicación de las células cancerosas residuales puede requerir la dirección de depósitos tumorales micrometastásicos muy dispersos 15 que no son accesibles a la transferencia directa de genes.

[0002] Las respuestas inmunes tanto innata como adaptativa son esenciales para proporcionar protección contra los patógenos infecciosos y los tumores. La comunicación entre la inmunidad innata y la adaptativa está regulada por las interacciones entre las células y las citocinas. Las citocinas producidas por las células del sistema inmune

20 innato pueden, directa o indirectamente, activar las células de la respuesta inmune adaptativa, y pueden desempeñar un papel importante en la generación de la inmunidad antitumoral protectora (Belardelli y Ferrantini (2002) Trends /m/nuno/. 23: 201-208). Para la activación del sistema inmune innato es primordial la detección de productos bacterianos o señales de "peligro" que conduzcan a la liberación de citocinas proinfiamatorias tales como IFN-a, TNF-ae IL-1.

[0003] El IFN-a es una citocina proinflamatoria con potentes actividades antivirales e inmunomoduladoras, y es un estimulador de la diferenciación y la actividad de las células dendríticas (DO) (Santini ef a/. (2000) J. Exp. Med. 191: 1777-1788). Los IFN de tipo I (IFN-a y IFN-P) tienen múltiples efectos en la respuesta inmune (Theofilopoulos ef a/. (2005) Annu. Rev. /mmuno/. 23: 307-336). El IFN-a desempeña un papel en la diferenciación de los linfocitos Th1

30 (Flnkelman ef a/. (1991) J. Exp. Med. 174: 1179-1188) y la supervivencia a largo plazo de los linfocitos T CD8+ en respuesta a determinados antígenos (Tough ef a/. (1996) Sc/ence 272: 1947-1950).

[0004] Múltiples estudios han demostrado que los IFN también son capaces de ejercer efectos antltumorales, tanto en modelos animales (Ferrantini ef a/. (1994) J. /mmuno/. 153: 4604-4615) como en los pacientes con cáncer (14.

35 Gutterman ef a/. (1980) Ann. /nfem. Med. 93: 399-406). Además de mejorar la respuesta ¡nmunltarla antitumoral adaptativa, el IFN-a puede aumentar la expresión del gen supresortumoral p53 (Takaoka ef a/. (2003) Mature 424: 516-523), Inhibir la anglogénesls (Sldky y Borden (1987) Cáncer Res. 47: 5155-5161) y potenciar la apoptosls (Rodrlguez-Vlllanueva y McDonnell (1995) /nf. J. Cáncer 61: 110-11 417) en las células tumorales. Aunque estas propiedades sugieren que el IFN-a debería ser un eficaz agente terapéutico para el tratamiento del cáncer, su corta 40 semlvlda y la toxicidad sistèmica han limitado su uso. Huang ("Dlssertatlon", 1 de enero de 2006, páginas 1-120) proporcionó lgG3 antl-HER2/nen-IFNa de para el tratamiento del linfoma de linfocitos B.

Resumen de ia invención

45 [0005] La Invención es como se proporciona en las reivindicaciones.

[0006] En diversas realizaciones, la presente divulgación se refiere al descubrimiento de que al unir un ¡nterferón a un resto de dirección (por ejemplo, una molécula que se une específica y/o preferentemente a un marcador en o asociado con una célula) se mejora sustanclalmente la eficacia terapéutica del ¡nterferón y parece que se reduce la

50 toxicidad sistèmica. Por consiguiente, en diversas realizaciones, la presente divulgación proporciona una construcción quimérica que comprende un ¡nterferón unido a un anticuerpo que es una ¡nmunoglobullna Intacta que se une específicamente a CD20, en la que el anticuerpo se une al ¡nterferón mediante un enlazador peptídlco resistente a la proteóllsls que tiene la secuencia de aminoácidos SGGGGS (SEC ID N° 58), y en la que la construcción, cuando se pone en contacto con una célula tumoral produce la muerte o la Inhibición del crecimiento o 55 de la proliferación de la célula tumoral. La construcción puede ser para su uso en el tratamiento del cáncer.

[0007] Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la construcción comprende un ¡nterferón (por ejemplo, ¡nterferón- a, ¡nterferón-p, ¡nterferón-y, etc.) unido a un resto de dirección que se une a un antígeno asociado al tumor (TAA), donde la construcción, cuando entra en contacto con una célula tumoral provoca la muerte o la Inhibición del

60 crecimiento o de la proliferación de la célula tumoral. En diversas realizaciones, el ¡nterferón es un ¡nterferón de tipo 1. En diversas realizaciones, el ¡nterferón es un ¡nterferón de tipo 2. En diversas realizaciones, el ¡nterferón es un ¡nterferón-a, un ¡nterferón-p o un ¡nterferón-y. El enlazador es un enlazador que es resistente o sustanclalmente resistente a la proteóllsls. En ciertas realizaciones, la construcción es una proteina de fusión expresada recomblnantemente. El anticuerpo se une a CD20. En ciertas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo 65 monocatenarlo que comprende las CDR y/o las reglones variables de un anticuerpo seleccionado del grupo que

consiste en ant¡-CD20 (Rìtuxìmab), Ibrìtumomab tìuxetan, tosìtumomab, AME-133v, Ocrelìzumab, Ofatumumab, TRU-015, IMMU-106 y similares. El anticuerpo es una IgG (por ejemplo, lgG1, lgG3, etc.) o una IgE.

[0008] También se proporcionan formulaciones farmacéuticas. En diversas realizaciones, las formulaciones 5 comprenden la construcción quimérica según lo descrito anteriormente (y/o más adelante en el presente

documento). En ciertas realizaciones, la formulación es una formulación de dosificación unitaria. En ciertas realizaciones, la formulación es una fórmula para la administración parenteral. En ciertas realizaciones, la formulación es una fórmula para la administración por una vía seleccionada del grupo que consiste en la administración oral, administración intravenosa, administración intramuscular, administración tumoral directa, 10 inhalación, administración rectal, administración vaginal, administración transdérmica y administración de depósito subcutáneo.

[0009] También se proporciona la construcción descrita anteriormente para su uso en métodos de inhibición del crecimiento y/o de la proliferación de una célula cancerosa. Por lo general, los métodos implican poner en contacto

15 la célula cancerosa con una construcción quimérica como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, la célula cancerosa es una célula metastásica y/o una célula que está en un tumor sólido. En ciertas realizaciones, la célula cancerosa es una célula cancerosa de mama. En ciertas realizaciones, la célula cancerosa es un linfoma de linfocitos B. En ciertas realizaciones, la célula cancerosa es una célula producida por un cáncer seleccionado del grupo que consiste en un linfoma de linfocitos B, cáncer de pulmón, un cáncer de bronquios, un 20 cáncer colorrectal, un cáncer de próstata, un cáncer de mama, un cáncer de páncreas, un cáncer de estómago, un cáncer de ovario, un cáncer de la vejiga urinaria, un cáncer del sistema nervioso central o cerebro, un cáncer del sistema nervioso periférico, un cáncer de esófago, un cáncer cervical, un melanoma, un cáncer uterino o endometrial, un cáncer de la cavidad oral o la faringe, una cáncer de hígado, un cáncer de riñón, un cáncer de las vías biliares, un cáncer del intestino delgado o del apéndice, un cáncer de la glándula salival, un cáncer de la 25 glándula tiroides, un cáncer de la glándula suprarrenal, un osteosarcoma, un condrosarcoma, un llposarcoma, un cáncer de testículos y una h¡st¡oc¡toma fibroso maligno. En diversas realizaciones, la puesta en contacto comprende administrar sistèmicamente el resto quimérico a un mamífero. En ciertas realizaciones, la puesta en contacto comprende administrar el resto quimérico directamente en un sitio tumoral. En ciertas realizaciones, la puesta en contacto comprende la administración intravenosa del resto quimérico. En ciertas realizaciones, la célula cancerosa 30 es una célula cancerosa de un ser humano... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una construcción quimérica que comprende un interferón unido a un anticuerpo que es una inmunoglobulina intacta que se une específicamente a CD20, en la que el anticuerpo se une al interferón mediante un engarce

5 peptídico resistente a la proteólisis que tiene la secuencia de aminoácidos SGGGGS (SEC ID N° 58), y en la que la construcción, cuando se pone en contacto con una célula tumoral produce la muerte o la inhibición del crecimiento o de la proliferación de la célula tumoral.

2. La construcción de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho interferón es un interferón a.

3. La construcción de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho interferón es un interferón [3.

4. La construcción de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho interferón es un interferón de tipo 1 o un interferón de tipo 2.

5. La construcción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que dicho anticuerpo comprende las regiones variables de rituximab.

6. La construcción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho anticuerpo es una IgG.

7. La construcción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dicho anticuerpo es rituximab.

8. Una formulación farmacéutica que comprende una construcción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha formulación está formulada para la administración a través de una vía seleccionada del grupo que consiste en administración parenteral, administración oral, administración intravenosa, administración intramuscular, administración directa al tumor, inhalación, administración rectal, administración vaginal, administración transdérmica y administración de depósito

30 subcutáneo.

10. Una construcción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una formulación de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para su uso en el tratamiento del cáncer.


 

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