Dihidroetorfinas y su preparación.
Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (VI),
o una sal del mismo,**Fórmula**
en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8 de cadena lineal y * representa un estereocentro (S), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)**Fórmula**
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento,
con un compuesto de fórmula R2M(X)p, en la que R2 es alquilo C1-8 de cadena lineal, M es metal, X es haluro y p es 1 o 0, para producir un compuesto de fórmula (V)**Fórmula**
en la que R1, R2 y * son como se han definido anteriormente en el presente documento,
e hidrolizar dicho compuesto de fórmula (V), para dar un compuesto de fórmula (VI).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2009/051655.
Solicitante: EURO-CELTIQUE S.A..
Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.
Dirección: 2, AVENUE CHARLES DE GAULLE 1653 LUXEMBOURG LUXEMBURGO.
Inventor/es: WHITELOCK,STEVE, HARDING,DEBORAH PHYLLIS, TURNER,CARL DAVID.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4353 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D489/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 489/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos 4 aH-8,9 c-imino-etano-fenantro [4, 5-b, c, d] furano, p. ej. derivados de 4,5-epoxi morfinano de fórmula:. › conteniendo el puente solamente dos átomos de carbono.
PDF original: ES-2548881_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Dihidroetorfinas y su preparación La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo para fabricar (S) -dihidroetorfina y a la (S) -dihidroetorfina en sí. La (R) -dihidroetorfina (mostrada a continuación) es un potente analgésico.
Se usa principalmente en China, en forma sublingual, en dosis que van desde los 20 hasta los 180 µg. En comparación con otros analgésicos, se ha informado de que produce una analgesia intensa y efectos secundarios relativamente leves. También se desvela el uso de (R) -dihidroetorfina en parches transdérmicos en el documento JP-10-231248. Sin embargo, hasta donde llega el conocimiento del solicitante, no existe ningún parche de este tipo disponible comercialmente.
La dihidroetorfina es una variante de la etorfina. La (R) -etorfina es un opioide extremadamente potente usado para anestesiar animales, por ejemplo, elefantes. Se desarrolló en la década de 1960 y las rutas de síntesis para su preparación son bien conocidas. En el ejemplo 12 del documento GB 925, 723, por ejemplo, se desvela una síntesis de etorfina en la que se añade un reactivo de Grignard (yoduro de propil magnesio) a un derivado de tebaína como se muestra a continuación:
Los resultados dados en el ejemplo 12 indican que se produce el isómero α al triturar el producto de reacción en bruto con metanol y que se podría cristalizar el isómero β a partir de los licores metanólicos si se diluyen con agua y 20 se decanta el líquido. Por lo tanto, el solicitante esperaba que la ruta de síntesis descrita en el documento GB
925.723 se pudiera aplicar a la dihidroetorfina y que se pudieran obtener ambos diastereómeros (R) y (S) . Sin embargo, se descubrió que no era el caso. En su lugar, la adición de haluro de propil magnesio al derivado de dihidrotebaína se produjo con una estereoselectividad inesperadamente alta y sólo se obtuvo el diastereómero (R) .
En Park H. S. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16 (13) , 3609-3613 se describe la síntesis de análogos de 25 buprenorfina en la que se añade reactivo de Grignard a la tebaína y después se desmetila el alcohol resultante.
Hasta donde llega el conocimiento de los solicitantes, no se ha preparado nunca el isómero (S) de la dihidroetorfina. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar una ruta de síntesis alternativa para obtener (S) -dihidroetorfina y, en especial, un procedimiento que proporcione (S) -dihidroetorfina con un exceso diastereomérico elevado. Este isómero es necesario para confirmar la estereoquímica de los estereoisómeros conocidos.
El solicitante ha descubierto ahora un procedimiento que satisface estas necesidades. Además, el solicitante ha descubierto que el isómero (S) de dihidroetorfina posee propiedades farmacológicas útiles y, en particular, efectos analgésicos.
Por tanto, vista desde un aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) , o una sal del mismo,
en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8 de cadena lineal y * representa un estereocentro (S) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento; con un compuesto de fórmula R2M (X) p, en la que R2 es alquilo C1-8 de cadena lineal, M es metal, X es haluro y p es 1 o 0 para producir un compuesto de fórmula (V)
en la que R1, R2 y * son como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En otro procedimiento preferente de la presente invención, se prepara el compuesto de fórmula (IV) por reducción de un compuesto de fórmula (III)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En otro procedimiento preferente más de la presente invención, se prepara el compuesto de fórmula (III) por reducción de un compuesto de fórmula (I)
con un compuesto de fórmula (II)
en la que R1 es alquilo C1-8 de cadena lineal.
La presente invención proporciona un procedimiento preferente para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) , o una sal del mismo,
en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8 de cadena lineal y * representa un estereocentro (S) , que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
con un compuesto de fórmula (II)
en la que R1 es alquilo C1-8 de cadena lineal para dar un compuesto de fórmula (III)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento. reducir dicho compuesto de fórmula (III) para producir un compuesto de fórmula (IV) .
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula R2M (X) p, en la que R2 es alquilo C110 8 de cadena lineal, M es metal, X es haluro y p es 1 o 0, para dar un compuesto de fórmula (V)
en la que R1, R2 y * son como se ha definido anteriormente en el presente documento,
e hidrolizar dicho compuesto de fórmula (V) para producir un compuesto de fórmula (VI) .
Vista desde otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (VI) , o una sal del mismo,
en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8 de cadena lineal y * representa un estereocentro (S) .
Vista desde otro aspecto, la invención se refiere a composiciones, preferentemente composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto novedoso como se describe anteriormente en el presente documento.
Vista desde otro aspecto, la invención se refiere a compuestos como se describe anteriormente en el presente documento para su uso en medicina (por ejemplo, como analgésicos) .
Visto desde otro aspecto más, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se usa para hacer referencia a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, cíclica o ramificada. Los grupos alquilo presentes en los compuestos (II) - (VI) son grupos alquilo de cadena lineal. Los grupos alquilo preferentes son de fórmula CnH2n+1, en la que n es de 1 a 8. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Los grupos alquilo preferentes de los compuestos (II) - (VI) no están sustituidos.
El compuesto de fórmula (I) es tebaína y está disponible comercialmente, por ejemplo, de Tasmanian Alkaloids, Pty. De forma alternativa, se puede preparar el compuesto de fórmula (I) según procedimientos descritos en la literatura.
En un procedimiento preferente de la invención, R1 del compuesto de fórmula (II) es preferentemente alquilo C2-7 de cadena lineal, más preferentemente, alquilo C3-5 de cadena lineal, especialmente, alquilo C3 de cadena lineal (por ejemplo n-propilo) . Un compuesto particularmente preferente de fórmula (II) es hexen-3-ona. Está disponible comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (II) para producir un compuesto de fórmula (III) . Típicamente, la reacción que sufren estos compuestos se denomina reacción de Diels-Alder. La reacción de Diels-Alder se puede llevar a cabo en condiciones convencionales conocidas en la técnica. La reacción de compuestos de fórmulas (I) y (II) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en cualquier disolvente convencional. Son preferentes los disolventes con puntos de ebullición superiores a 60 °C (por ejemplo, metanol y etanol) . El etanol es un disolvente particularmente preferente.
En una reacción típica entre compuestos de fórmulas (I) y (II) , se calientan los compuestos a reflujo en exceso de disolvente, por ejemplo, durante 10-24 horas. Se puede hacer un seguimiento del procedimiento de la reacción usando, por ejemplo, CCF y/o RMN de 1H. En una reacción preferente se usan 1, 2-15 equivalentes molares, más preferentemente 1, 5-10 equivalentes molares o 2-8 equivalentes molares del compuesto de fórmula (II) en relación con el compuesto de fórmula (I) . En una reacción particularmente preferente se usan 1, 2-2 equivalentes molares, más preferentemente 1, 3-1, 8 equivalentes molares, por ejemplo, aproximadamente 1, 5 equivalentes molares del compuesto de fórmula (II) , en relación con el compuesto de fórmula (I) .
Después, se enfría la mezcla de reacción y se concentra. Se puede obtener el producto resultante, un compuesto de fórmula (III) , por un procedimiento de tratamiento convencional y, opcionalmente, purificarlo. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la purificación por cristalización en metanol... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (VI) , o una sal del mismo,
en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8 de cadena lineal y * representa un estereocentro (S) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula R2M (X) p, en la que R2 es alquilo C1-8 de cadena lineal, M es metal, X es haluro y p es 1 o 0, para producir un compuesto de fórmula (V)
en la que R1, R2 y * son como se han definido anteriormente en el presente documento, e hidrolizar dicho compuesto de fórmula (V) , para dar un compuesto de fórmula (VI) .
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara por reducción de un compuesto de fórmula (III)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho compuesto de fórmula (III) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (I)
con un compuesto de fórmula (II)
en la que R1 es alquilo C1-8 de cadena lineal.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
con un compuesto de fórmula (II)
en la que R1 es alquilo C1-8 de cadena lineal, para dar un compuesto de fórmula (III)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, reducir dicho compuesto de fórmula (III) para producir un compuesto de fórmula (IV) .
en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula R2M (X) p, en la que R2 es alquilo C1-8 de cadena lineal, M es metal, X es haluro y p es 1 o 0, para dar un compuesto de fórmula (V)
en la que R1, R2 y * son como se han definido anteriormente en el presente documento, e hidrolizar dicho compuesto de fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (VI) .
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que M es magnesio o litio.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2M (X) p es R2MgCl, R2MgBr, R2MgI o R2Li.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además la etapa 15 de cristalizar dicho compuesto de fórmula (VI) .
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es alquilo C3-5.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es n-propilo.
10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es alquilo C1-2.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es metilo. 20 12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto de
fórmula (V) se produce en un exceso diastereomérico de al menos el 90 %.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto de fórmula (V) es:
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el compuesto de fórmula (VI) es:
15. Un compuesto de fórmula (VI) , o una sal del mismo,
en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8 de cadena lineal y * representa un estereocentro (S) .
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 de fórmula (VIa) , o una sal del mismo,
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16 en forma de base libre.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16 como una sal farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 como una sal de ácido clorhídrico.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19.
21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20 en una forma de dosificación adecuada para administración transdérmica.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 para su uso en medicina.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 para su uso como analgésico.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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