Compuestos antibacterianos.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

L1 es un enlace directo;

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, siendo la sustitución opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y SO2NR6R7, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea cíclico;

Cada R5 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C1-6, OR7, N(R7)2, CN y NO2;

cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

X3 se selecciona entre NR4, O y S;

X4 es NH; y

R3 se selecciona entre H, halo y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre H y alquilo C1-6; R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C4-C7, heterociclilo C4-C7 y arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; y R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;

o un N-óxido, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en un método para tratar: infección con Clostridium difficile o enfermedad asociada con Clostridium difficile (CDAD) seleccionada entre: (a) colitis; (b) colitis pseudomembranosa; y (c) diarrea causada por Clostridium difficile.

Compuestos antibacterianos

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a compuestos para uso en un método para tratar infecciones por Clostridium difficile. También se refiere a compuestos para uso en un método para tratar enfermedades asociadas a Clostridium difficile (CDAD) seleccionadas entre: (a) colitis; (b) colitis pseudomembranosa; y (c) diarrea causada por Clostridium difficile. 10

Antecedentes de la invención

(a) Fármacos antibacterianos y Clostridium difficile El desarrollo de fármacos antibacterianos representa uno de los avances médicos más importantes del siglo 20. Las enfermedades que antes no se podían tratar ahora se podrían controlar fácilmente y se consideró que muchas enfermedades se podrían erradicar con estos nuevos medicamentos milagrosos. A pesar de estos avances significativos en tratamientos, las enfermedades infecciosas son la tercera causa principal de mortalidad en Estados Unidos (Clin. Infect. Dis., 2004, 38, 1279-1286) y siguen siendo uno de los problemas sanitarios mundiales más 20 importantes. Las tasas de resistencia en todas las principales bacterias patógenas están aumentando drásticamente y es de especial preocupación el aumento del número y gravedad de las infecciones nosocomiales (Infectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drugs) . La aparición de patógenos resistentes a múltiples fármacos ha hecho que muchos de los actuales fármacos de primera línea sean completamente ineficaces en el control de muchas enfermedades. 25

Un subgrupo particular de patógenos bacterianos de interés es el clasificado como bacterias formadoras de esporas. Las esporas bacterianas (endoesporas) son estructuras latentes, no reproductivas formadas por bacterias, respuesta al estrés ambiental. Una vez que las condiciones ambientales se convierten en favorables, las esporas germinan y las bacterias proliferan. En el caso de bacterias patógenas, la germinación en un anfitrión humano puede da como 30 resultado la enfermedad.

Las esporas bacterianas son muy resistentes a muchos agentes y condiciones ambientales, que incluyen radiación, desecación, temperatura, hambre y agentes químicos. Esta tolerancia natural a los agentes químicos permite que las esporas sean resistentes durante muchos meses en entornos clave, tales como hospitales, otros centros 35 sanitarios e instalaciones para producción de alimentos en las que los productos de limpieza, germicidas y procesos de esterilización convencionales no erradican las bacterias. En el caso de producción de alimentos, la presencia de esporas puede tener consecuencias significativas que van desde el simple deterioro de los alimentos a través de la propagación de agentes patógenos que se transmiten por los alimentos e intoxicaciones alimentarias. Más recientemente, se ha prestado atención a los riesgos asociados con las esporas de Bacillus antrhacis, el agente que 40 causa el ántrax. Las esporas se pueden preparar fácilmente como un polvo seco que se puede diseminar mediante numerosos métodos y se usa como un agente de bioterrorismo. El ántrax se considera el agente de bioterrorismo individual más preocupante (CDC Emerg. Infect. Dis., 2004, 5 (4) , 552-555) . Esto se puede resaltar por los ataques postales con ántrax en Estados Unidos en 2001. Se produjeron 22 infecciones confirmadas dando como resultado 5 muertes con el coste de limpieza y descontaminación después de los ataques estimados en $1 billones. 45

Las bacterias que forman endoesporas Gram-positivas de los géneros Bacillus y Clostridium son bacterias formadoras de esporas importantes. Los ejemplos del género Bacillus preocupantes para la salud de los seres humanos incluyen, pero no se limitan a, B. antrhacis y B. cereus. El Bacillus antrhacis es motivo de especial preocupación como el agente causal del ántrax. La infección por ántrax se puede producir a través de ingestión, 50 inhalación o contacto cutáneo con esporas de Bacillus antrhacis que da como resultado tres formas clínicas distintas. La infección cutánea representa aproximadamente un 95 % de todas las infecciones y por lo general se controla bien con el uso de antibióticos adecuados. Aproximadamente un 20 % de los casos no tratados de ántrax cutáneo darán como resultado la muerte. La infección intestinal se caracteriza por una inflamación aguda del tracto intestinal que da como resultado náuseas, pérdida de apetito, vómitos, fiebre, dolor abdominal, vómitos de sangre y 55 diarrea severa. El ántrax intestinal da como resultado la muerte en un 25 % a un 60 % de los casos. La forma más grave de la enfermedad es el ántrax pulmonar que a menudo es mortal, incluso con administración agresiva y oportuna del antibiótico. La capacidad para dispersar fácilmente esporas de ántrax a través del aire y en un área amplia para inducir el ántrax pulmonar hace que el ántrax sea el agente de bioterrorismo principal.

Los miembros del género Clostridium son anaerobios obligados, formadores de esporas, Gram-positivos. Las especies a modo de ejemplo que causan la enfermedad humana incluyen, pero no se limitan a, C. perfringens, C. tetani, C. botulinium, C. sordellii y C. difficile. Los Clostridia se asocian con diversas enfermedades humanas incluyendo tétano, gangrena gaseosa, botulismo y colitis pseudomembranosa y pueden ser un agente causal en la intoxicación alimentaria. 65

De particular preocupación es la enfermedad causada por Clostridium difficile. Clostridium difficile causa enfermedades asociadas a Clostridium difficile (CDAD) y se ha producido un aumento de diez veces en el número de casos en los últimos 10 años, con cepas hipervirulentas y resistentes a fármacos que ahora se están convirtiendo en endémicas. Las cifras recientes de La HPA Muestran que se produjeron 55.681 casos de infección por C. difficile en pacientes con 65 años de edad y más en Inglaterra en 2006 (hasta un 8 % en el año anterior) . Tal vez lo más 5 preocupantes son los casos de CDAD sin ningún uso de antibiótico subyacente que se están informando en la actualidad.

Clostridium difficile es una bacteria entérica comensal, cuyos niveles se mantienen en jaque por la flora intestinal normal. Sin embargo, la bacteria es el agente causal de la enfermedad asociada a C. difficile (CDAD) y se ha 10 identificado como la causa principal de la manifestación más grave de CDAD, la colitis pseudomembranosa. La CDAD se asocia con una amplia gama de síntomas que van desde diarrea leve a colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico y muerte. El principal factor de riesgo para el desarrollo de CDAD es el uso de antibióticos que alteran la flora bacteriana entérica normal causando un crecimiento excesivo de Clostridium difficile. Aunque la clindamicina es el antibiótico principal asociado con CDAD, la enfermedad se asocia ahora con casi todos los 15 antibióticos, incluyendo miembros de la fluoroquinolona, cefalosporinas, macrólidos, β-lactama y otras muchas clases.

CDAD es principalmente preocupante en las instalaciones hospitalarias y es de especial preocupación entre los pacientes de edad más avanzada, en los que las tasas de mortalidad son particularmente elevadas. Las tasas 20 informadas de CDAD han aumentado drásticamente en los últimos años con más de 55.000 casos informados en el Reino Unido en 2006 (Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007) .

Las tasas de mortalidad en Estados Unidos han aumentado de 5, 7 por millón de población en 1999 a 23, 7 por millón en 2004. Las tasas de colonización de C. difficile en la población general son de hasta un 3 % aunque la 25 hospitalización aumenta drásticamente las tasas de colonización hasta un 25 %. Es de preocupación en particular la aparición de nuevas cepas endémicas. Un ejemplo particularmente relevante es la cepa BI/NAP1 hipervirulenta (también conocida como ribotipo 027) que muestra aumento de la producción de toxina A y B así como la producción de nuevas toxinas binarias adicionales.

Un factor crítico asociado con clostridia son las altas tasas de esporas bacterianas presentes en entornos hospitalarios. Se ha demostrado recientemente que muchos de los productos de limpieza hospitalaria convencionales en uso son ineficaces para erradicar las esporas de Clostridium para el entorno dando como resultado un control de la enfermedad ineficaz (Infect Cont. Hosp. Epidemiol., 2007, 28, 920-5) . Las características de hiperesporulación de cepas tales como BI/NAP1 contribuyen significativamente a la cuestión. 35

Aunque los factores principales de riesgo asociados con CDAD son el uso de antibióticos subyacente y la edad (CMAJ, 2008, 179 (8) , 767-772; J. Antimicrob. Chem., 2003, 51, 1339-1350) existen otros numerosos factores asociados que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

L1 es un enlace directo;

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, siendo la sustitución opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N (R6) 2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y SO2NR6R7, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea cíclico;

Cada R5 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C1-6, OR7, N (R7) 2, CN y NO2;

cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

X3 se selecciona entre NR4, O y S; 20

X4 es NH; y

R3 se selecciona entre H, halo y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre H y alquilo C1-6; R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo C4-C7, heterociclilo C4-C7 y arilo o heteroarilo de 5 o 6 25 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; y R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;

o un N-óxido, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en un método para tratar: 30 infección con Clostridium difficile o enfermedad asociada con Clostridium difficile (CDAD) seleccionada entre: (a) colitis; (b) colitis pseudomembranosa; y (c) diarrea causada por Clostridium difficile.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X1 y/o X2 es N.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que X3 es NR4.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R1 y R2: (a) cada uno se selecciona independientemente entre H y arilo; (b) cada uno se selecciona independientemente entre H y arilo opcionalmente sustituido con OR6 y N (R6) 2; (c) cada uno es cíclico; (d) el mismo; (e) diferente; o (f) 40 heterociclilo o heteroarilo.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R1 y/o R2 es (son) : (a) heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N (R6) 2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y SO2NR6R7; o (b) heteroarilo 45 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N (R6) 2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y SO2NR6R7.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R1 y/o R2 es (son) piridilo.

7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el piridilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, CN, NO2, R6, OR6, N (R6) 2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y SO2NR6R7.

8. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R6 se 55 selecciona entre H y alquilo C1-C6 y/o cada R5 es H.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que L1 es un enlace directo entre las posiciones 5 y/o 6 de cada ciclo.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2, 2'-di (piridin-4-il) -1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol, o un N-óxido, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

4, 4'- (1H, 3'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2, 2'-diil) dianilina;

3, 3'- (1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2, 2'-diil) dianilina;

4, 4'- (1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2, 2'-diil) difenol;

4, 4'- (3'-metil-1H, 3'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2, 2'-diil) dianilina;

4, 4'- (1-metil-1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2, 2'-diil) dianilina; 10

4, 4'- (1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2, 2'-diil) bis (N-metilanilina) ;

2, 2'-bis (4-metoxifenil) -1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol;

4. ( (1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2-il) anilina;

4. ( (2'-fenil-1 H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2-il) anilina;

2'- (4-metoxifenil) -2-fenil-1H, 3'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol; 15

5, 5'- (1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2, 2'-diil) dipiridin-2-amina;

2, 2'-di (piridin-4-il) -1H, 1'H-5, 5'-bibenzo[d]imidazol; y

N-óxidos, sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los compuestos precedentes.

12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H y arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, siendo la sustitución opcional con uno o más sustituyentes seleccionados entre OR6, N (R6) 2, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea cíclico; 25

R5 es H;

X1 y X2 son N;

X3 es NR4, en el que R4 es H o metilo; y

X4 es NH.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho 35 método para tratar la CDAD repone la flora intestinal normal.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho método para tratar la CDAD se realiza en un subgrupo de pacientes seleccionados entre: (a) sujetos tratados, o que están en tratamiento, con inhibidores de bomba de protones; (b) sujetos tratados, o que están en tratamiento, con 40 antagonistas del receptor de H2; (c) sujetos tratados, o que están en tratamiento, con diuréticos; (d) sujetos hospitalizados; (e) sujetos con tubos para alimentación internos; (f) sujetos que están sometidos a ventilación mecánica; (g) sujetos tratados, o que están en tratamiento, con probióticos; y (g) sujetos tratados, o que están en tratamiento, con vancomicina y/o metronidazol.