Comprimidos sublinguales de dosis baja de analgésicos opioides y proceso de preparación.

Un comprimido sublingual que comprende menos de 20 mg/comprimido de un analgésico opioide adecuado para la administración sublingual,

que comprende un diluyente comprimible directamente en forma de núcleos neutros, en el que dichos núcleos neutros son gránulos esencialmente esféricos que comprenden sacarosa y almidón, y en el que dichos núcleos neutros se recubren con al menos una capa activa que comprende menos de 5% en peso del núcleo neutro de dicho analgésico opioide adecuado para la administración sublingual.

Comprimidos sublinguales de dosis baja de analgésicos opioides y proceso de preparación Sector de la técnica

La presente invención se refiere a comprimidos farmacéuticos que comprenden dosis bajas de un analgésico opioide, así como a un método para la preparación de los mismos. Los comprimidos de la invención son particularmente útiles para la administración sublingual de dichos principios activos.

La presente invención se refiere además a un método de tratamiento del dolor empleando los comprimidos de la invención.

Estado de la técnica

La administración sublingual tiene una ventaja para los principios activos y es que cuando se administran por vía oral, están sometidos a un metabolismo de primer paso considerable y a la degradación enzimática a través del hígado, lo que tiene como resultado la metabolización rápida y una pérdida de actividad terapéutica relacionada con la actividad de las enzimas hepáticas que convierten la molécula en metabolitos inactivos, o cuya actividad se reduce a causa de esta bioconversión.

La vía sublingual es capaz de producir un inicio de acción rápido debido a la considerable permeabilidad y vascularización de la mucosa bucal. En el caso de la administración oral, el comprimido se traga y la administración sistémica del fármaco se produce sólo a nivel de la mucosa gastrointestinal, es decir, en una etapa posterior.

Además, la administración sublingual también puede permitir la administración de principios activos que normalmente no son absorbidos a nivel de la mucosa del estómago o de la mucosa digestiva después de la administración oral, o, alternativamente, que se degradan parcialmente o completamente en medio ácido después de la ingestión del comprimido.

Una alternativa a la administración sublingual es la administración transmucosa a través de la mucosa de la mejilla. El citrato de fentanilo, un analgésico opioide, está actualmente disponible en forma de un caramelo con palo (piruleta) para la administración transmucosa que se comercializa con el nombre comercial de Actiqo. El problema asociado a esta forma específica es que el paciente debe mantener la piruleta en la boca durante al menos 15 minutos con el fin de obtener la cantidad deseada de fentanilo. Además, la cantidad de fentanilo absorbido es dependiente de la frecuencia de la deglución de la saliva y, por lo tanto, muy dependiente del paciente. Por lo tanto, es difícil comprobar con precisión la cantidad absorbida de fentanilo. Y finalmente, la absorción a través de la mucosa de la mejilla es generalmente menos eficiente que la absorción sublingual.

Por esta razón, se cree que la formulación de analgésicos opioides, tales como fentanilo, en forma de comprimidos sublinguales sería ventajosa.

Los comprimidos sublinguales conocidos de la técnica anterior normalmente se preparan por compresión directa de una mezcla de polvos que comprenden el principio activo y excipientes para la compresión, tales como diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes y adyuvantes.

En un método alternativo de preparación, el principio activo y los excipientes de compresión pueden granularse en seco o húmedo de antemano.

En este caso, el principio activo se distribuye por toda la masa del comprimido.

El documento US 5 411 745 divulga gránulos de sulfato de morfina obtenidos mediante la disposición de polvo por capas de una mezcla homogénea e impalpable hidratada de sulfato de morfina sobre perlas inertes.

El documento WO 99/4918 divulga microgránulos de sulfato de morfina de liberación inmediata que comprenden un núcleo neutro recubierto con una capa activa que comprende sulfato de morfina y un aglutinante.

El documento EP 1 627 631 divulga gránulos de sulfato de morfina de liberación sostenida que comprenden un núcleo neutro recubierto con una capa activa que comprende sulfato de morfina y un aglutinante, y una capa de liberación sostenida.

El documento FR 2 771 291 divulga esferoides que se pueden comprimir directamente con menos de 5% en peso de un lubricante. El tiempo de disgregación del comprimido del ejemplo 2 es de 45 minutos.

El documento EP 553 392 divulga formulaciones de liberación controlada estabilizadas que tienen un recubrimiento de polímero acrílico que aumenta la estabilidad de almacenamiento.

El documento WO 3/13479 divulga una forma farmacéutica oral de un analgésico opioide para prevenir el abuso de opiáceos.

El documento US 5 22 128 divulga una composición de microesferas que proporciona una liberación lenta del principio activo a un pH muy ácido y una velocidad de liberación más rápida relativamente constante a un pH más alcalino. Pero no se divulga un comprimido sublingual.

El documento WO /1675 describe un comprimido para uso sublingual que se disgrega rápidamente y comprende una mezcla ordenada en la que el principio activo está en forma de micropartículas que se adhieren a la superficie de partículas solubles en agua que son sustancialmente de mayor tamaño, lo que constituye un soporte para las micropartículas activas, comprendiendo también la composición un agente mucoadhesivo.

El documento WO /57858 describe un comprimido para uso sublingual, que comprende un principio activo combinado con un sistema efervescente destinado a promover la absorción, y también un modificador del pH.

La administración sublingual es una vía de administración que tiene ciertos límites debido al tamaño de la cavidad sublingual en la que se coloca el comprimido, al volumen limitado de saliva para solubilizar el principio activo o bien a la limitada cantidad de principio activo que puede atravesar la mucosa bucal.

Debido a estos límites, los comprimidos en los que el principio activo se distribuye uniformemente dentro de la masa del comprimido tienen ciertos inconvenientes que la presente invención pretende resolver.

Un primer inconveniente de estos comprimidos en los que el principio activo se dispersa dentro de la masa es la dependencia que existe entre el tamaño del comprimido y la dosis del principio activo. Por lo tanto, si se pretende proporcionar comprimidos de varias dosis, será necesario disponer comprimidos de varios tamaños.

Por lo tanto, puede ser que el tamaño del comprimido que contiene la dosis más alta, en particular, su diámetro, ya no sea adecuado para la administración sublingual.

Esto puede forzar a los expertos en la técnica a modificar la fórmula del comprimido que contiene la dosis más alta, en particular, a fin de adaptar su tamaño para uso sublingual, lo que significa que, en última instancia, disponer de comprimidos con diferentes fórmulas cualitativas y/ cuantitativas para uno y el mismo principio activo, lo cual no es ni económicamente deseable, ni deseable en términos de seguridad.

Además, la administración sublingual requiere el uso de un principio activo de tamaño de partículas específico, que habitualmente consiste en una población para la que el diámetro es inferior a 1 pm, preferiblemente menos de 5 pm, medido por las técnicas habituales, por ejemplo, por difracción por láser.

Esta elección tiene por objeto asegurar la solubilización rápida y completa de dicho principio activo en la saliva y permitir el paso sistémico inmediato y suficiente a fin de obtener un efecto instantáneo, lo que es altamente deseable para el tratamiento del dolor.

Ahora, el uso de partículas de este tamaño en comprimidos significa que también se requiere adaptar el tamaño de las partículas de los excipientes que constituyen la masa del comprimido y definir con gran precisión los parámetros de mezcla de la masa pulverulenta con el fin de obtener una mezcla ordenada en la que el principio activo se distribuya de manera uniforme, sin asistir a la aparición de un fenómeno de segregación en la tolva de alimentación de la prensa de comprimidos, lo que podría comprometer la uniformidad de contenido de los comprimidos durante la compresión.

El riesgo de aparición de un fenómeno de segregación se incrementa aún más cuando la dosis unitaria de principio activo en cada comprimido es baja. Este es, por ejemplo, el caso del fentanilo, para el que la dosis unitaria es generalmente menos de un miligramo a unos pocos miligramos.

Es por consiguiente difícil obtener una uniformidad de contenido aceptable para el mismo lote durante toda la etapa de compresión, estando el principio activo, altamente diluido en la mezcla pulverulenta de excipientes.

Para los comprimidos para administración sublingual en la que el principio activo se dispersa uniformemente en la masa, la liberación del principio activo también depende de la velocidad de disgregación del comprimido.

1. Un comprimido sublingual que comprende menos de 2 mg/comprimido de un analgésico opioide adecuado para la administración sublingual, que comprende un diluyente comprimible directamente en forma de núcleos neutros, en el que dichos núcleos neutros son gránulos esencialmente esféricos que comprenden sacarosa y almidón, y en el que dichos núcleos neutros se recubren con al menos una capa activa que comprende menos de 5% en peso del núcleo neutro de dicho analgésico opioide adecuado para la administración sublingual.

2. El comprimido sublingual como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el analgésico opioide es un miembro seleccionado del grupo que consiste en buprenorfina, nor-buprenorfina, fentanilo, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, codeína oximorfona, oxicodona, hidrocodona y sus sales farmacéuticamente aceptables, en cualquier forma polimórfica, en forma racémica o enantiomérica.

3. El comprimido sublingual como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el analgésico opioide es un miembro seleccionado del grupo que consiste en la base de fentanilo, citrato de fentanilo, alfentanilo, clorhidrato de alfentanilo, sufentanilo, citrato de sufentanilo, remifentanilo y clorhidrato de remifentanilo.

4. El comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa activa está desprovista de cualquier excipiente.

5. El comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los núcleos neutros se recubren con una capa modificadora del pH.

6. El comprimido sublingual de acuerdo con la reivindicación 3, en el que los núcleos neutros se recubren con una capa alcalina.

7. El comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que un tamaño de los núcleos neutros es de 1 a 2. gm, preferiblemente de 2 a 6 pm, más preferiblemente entre 2 y 4 pm.

8. El comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tiene una dureza entre y 2 N.

9. El comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tiene friabilidad entre y 1%.

1. El comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene un tiempo de disgregación de menos de 15 minutos.

11. El comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que el comprimido comprende además uno o más lubricantes en una cantidad de menos de 1% en peso con respecto al peso del comprimido, preferiblemente entre ,125 y ,75% en peso con respecto a un peso del comprimido, más preferiblemente de aproximadamente ,25% en peso con respecto al peso del comprimido.

12. El comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que una cantidad de principio activo es inferior a 5 mg/comprimido.

13. Un método para preparar un comprimido sublingual de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende al menos los siguientes pasos:

(1) preparar microgránulos que comprenden un analgésico opioide adecuado para la administración sublingual por pulverización de una solución, suspensión o dispersión coloidal que comprende dicho opioide adecuado para la administración sublingual sobre núcleos neutros; y

(2) comprimir los microgránulos obtenidos en el paso 1 con el fin de obtener el comprimido sublingual.

14. El método según la reivindicación 13, en el que la solución, suspensión o dispersión coloidal que comprende dicho analgésico opioide adecuado para la administración sublingual está desprovisto de cualquier excipiente.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en el que la solución, suspensión o dispersión coloidal que comprende el analgésico opioide comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo que consiste de buprenorfina, nor-buprenorfina, fentanilo, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, codeína oximorfona, oxicodona, hidrocodona y sus sales farmacéuticamente aceptables, en cualquier forma polimórfica, en forma racémica o enantiomérica.

17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el analgésico oploide se selecciona de entre el grupo que consisten en base de fentanilo, citrato de fentanilo, alfentanilo, clorhidrato de alfentanilo, sufentanilo, citrato de sufentanilo, remifentanilo, clorhidrato de remifentanilo.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el paso 1 del método comprende un paso de aplicación

de una capa alcalina.

19. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en el que el paso 1 del método comprende un paso de aplicación de una capa modificadora del pH.

2. El comprimido sublingual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del dolor, tales como dolor intercurrente, en particular oncológico intercurrente.

21. El comprimido sublingual de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento del dolor en un 15 paciente que ya está en tratamiento con opiáceos.

22. El uso del comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor mediante la administración sublingual de dicho comprimido.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho dolor es dolor intercurrente, en particular dolor

oncológico intercurrente.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, para el tratamiento del dolor en un paciente que ya está en tratamiento con opiáceos