Composiciones líquidas de fenilefrina de estabilidad mejorada.

Una composición farmacéutica líquida oral que comprende:

(a) fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

y

(b) polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos, en la que el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos tiene menos de 10 ppm de contenido total de aldehídos y mantiene dicho nivel de contenido de aldehídos durante al menos seis meses; en la que la composición se tampona para mantener el pH por debajo de 5,4.

Composiciones líquidas de fenilefrina de estabilidad mejorada Se proporciona una composición farmacéutica líquida oral que comprende fenilefrina. La composición es particularmente adecuada para el alivio de los síntomas del resfriado, de la tos, de la gripe, de la fiebre, del dolor de cabeza, de la molestia, del dolor corporal, de la migraña y de la alergia.

Antecedentes de la invención Las composiciones de productos farmacéuticos administradas oralmente se proporcionan a los pacientes en muchas formas de dosificación, que incluyen formas sólidas tales como cápsulas, comprimidos oblongos o comprimidos y formas líquidas tales como soluciones y suspensiones. Para muchos pacientes incluyendo niños, personas mayores y personas incapacitadas, una forma de dosis líquida es preferible debido a la facilidad con que puede tragarse.

Muchas preparaciones líquidas sin receta disponibles en el mercado para el resfriado, la tos, la gripe, la fiebre y/o la alergia contienen pseudoefedrina como un principio activo. Aunque tales preparaciones han sido útiles, el mal uso de tales productos como un material de partida para la síntesis de sustancias ilícitas ha llevado al deseo de encontrar alternativas que no son adecuadas para tal síntesis ilícita. La fenilefrina es un principio alternativo posible. Sin embargo, la fenilefrina es susceptible a la degradación. La degradación se facilita típicamente en composiciones excipientes del tipo usado típicamente con la pseudoefedrina.

En consecuencia, sería deseable tener una forma de dosificación líquida apetitosa que comprenda fenilefrina con propensión reducida a la degradación de la fenilefrina.

Sumario de la invención El producto farmacéutico descrito en el presente documento es una composición farmacéutica oral líquida que comprende fenilefrina y polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos.

La composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos principios activos seleccionados de analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitusivos, antipiréticos, agentes antiinflamatorios, supresores de la tos y antihistamínicos.

La composición puede ser una solución o una suspensión. Las realizaciones de suspensiones pueden comprender adicionalmente agentes de modificación de la viscosidad. En algunas realizaciones la composición puede llenarse para dar cápsulas.

Breve descripción de las figuras

Figura 1

La figura 1 es una representación que muestra la degradación de la fenilefrina en una composición de polietilenglicol como una función de la concentración total de aldehídos en el polietilenglicol.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona una composición farmacéutica líquida oral que comprende:

(a) fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(b) polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos, en la que el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos tiene menos de 10 ppm de contenido total de aldehídos y mantiene dicho nivel de contenido de aldehídos durante al menos seis meses; en la que la composición se tampona para mantener el pH por debajo de 5, 4.

La composición es apetitosa y tiene estabilidad de la fenilefrina mejorada. La composición de la presente invención puede ser una solución o una suspensión o de manera alternativa llenarse en cápsulas. En las realizaciones de solución y de suspensión, la composición comprende fenilefrina, un edulcorante artificial, y polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos. Opcionalmente, la composición puede comprender uno o más principios activos.

Los presentes solicitantes creen sin desear quedar ligados a teoría alguna que la degradación de fenilefrina se facilita por la presencia de aldehídos y de azúcares reductores (véase Solicitud provisional co-pendiente de los solicitantes 60/774.634) . Los presentes solicitantes han hecho el descubrimiento de que muchos polietilenglicoles "de alta pureza" (por ejemplo "PEG") , tienen una cantidad significativa de impureza de aldehídos (por ejemplo impurezas y/o componentes degradantes que una llevan una funcionalidad aldehído) tras la recepción desde los proveedores comerciales se desconoce si es un artefacto en el procedimiento de la producción, el resultado de la oxidación de los materiales sin tratar o el resultado de otra casusa. Los presentes solicitantes descubrieron adicionalmente que si este PEG con un contenido en aldehídos significativo se usa en una composición de fenilefrina, la degradación de la fenilefrina se facilita produciendo un producto de estabilidad dudosa, si no

inadecuada, para un producto comercial.

En consecuencia, los presentes solicitantes han descubierto que la estabilidad de la fenilefrina compatible con los requisitos de los productos comerciales puede obtenerse usando polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos. Como se usa en el presente documento, "polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos" (es decir, "PEG-SLA") significa un polietilenglicol con menos de 20 ppm de contenido total de aldehídos, y preferentemente menos de 10 ppm de contenido total de aldehídos y que el polietilenglicol pueda mantener un contenido total de aldehídos por debajo de 20 ppm y preferentemente por debajo de 10 ppm durante al menos seis meses y preferentemente durante al menos un año.

El contenido total de aldehídos en el PEG-SLA puede medirse usando un procedimiento de HPLC que proporciona la identificación y la cuantificación de cada componente que lleva una funcionalidad aldehído. El contenido total de aldehídos es la suma de los componentes aldehído individuales. Obsérvese que la definición de PEG-SLA se refiere a la composición del polietilenglicol como una entidad única antes de usar el PEG-SLA para formar las composiciones de la presente invención (por ejemplo es una memoria descriptiva del polietilenglicol y no de la composición final) . La estabilidad del PEG-SLA para mantener los niveles designados de aldehídos en el tiempo puede determinarse manteniendo alícuotas de PEG-SLA en contenedores cerrados, preferentemente, con contacto mínimo a la luz y repitiendo el ensayo de HPLC para la concentración total de aldehídos en las alícuotas mantenidas después de una cantidad de tiempo predeterminada.

El PEG-SLA puede obtenerse comercialmente de Sasol Germany GmbH, Werk Marl, Paul-Bauman-Str., Alemania. Alternativamente, el PEG-SLA puede obtenerse por purificación del PEG comercial con niveles mayores de aldehídos, por ejemplo la eliminación de aldehídos o la reducción del contenido de aldehídos a los parámetros especificados.

Preferentemente la fenilefrina está en una forma salina. Las sales adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, sales de clorhidrato (HCl) , bromhidrato (HBr) , bitartrato y tanato de fenilefrina. La fenilefrina puede usarse en una cantidad de aproximadamente el 0, 001 % p/v a aproximadamente el 10 % p/v.

Preferentemente, la fenilefrina se usa en una cantidad de aproximadamente el 0, 005 % p/v a aproximadamente el 2, 5 % p/v. En el presente documento % p/v significa un porcentaje determinado por la siguiente fórmula:

** (Ver fórmula) **

En consecuencia, por ejemplo, el 1 % p/v de fenilefrina significa 1 gramo de fenilefrina en 100 ml de la composición líquida oral.

Puede proporcionarse un edulcorante artificial para mejorar la apetencia. Se prefiere un edulcorante artificial para usar como un edulcorante al uso de los edulcorantes azúcares convencionales ya que los presentes inventores creen, sin desear quedar ligados a teoría alguna, que los azúcares convencionales pueden contribuir a la degradación de la fenilefrina en composiciones en base acuosa. Los edulcorantes artificiales adecuados, incluyen pero no están limitados a sucralosa, sales de sacarina, ciclamatos, acesulfamo K, edulcorantes en base a dipéptidos, aspartamo y mezclas de los mismos. La sucralosa, que es un edulcorante de alta intensidad, es particularmente adecuada para usar en la composición. La sucralosa puede usarse en una cantidad de aproximadamente el 0, 01 % p/v a aproximadamente el 0, 4 % p/v, por ejemplo. La cantidad apropiada de edulcorante artificial depende de las propiedades y de la intensidad de dulzor del edulcorante artificial y de las propiedades organolépticas objetivo de la composición. Un experto en la materia está familiarizado con las características de los edulcorantes y de los procedimientos para determinar la cantidad de edulcorante a usarse.

Opcionalmente, pueden usarse glicerina y sorbitol en las realizaciones de solución y de suspensión de la composición. Como muchos productos fríos comerciales convencionales, en una realización la composición puede comprender... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica líquida oral que comprende:

(a) fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(b) polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos, en la que el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehídos tiene menos de 10 ppm de contenido total de aldehídos y mantiene dicho nivel de contenido de aldehídos durante al menos seis meses; en la que la composición se tampona para mantener el pH por debajo de 5, 4.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un segundo principio activo seleccionado del grupo que consiste en clorfeniramina, dextrometoríano, guaifenesina, acetaminofeno, clofedianol, difenhidramina, bromfeniramina, loratadina, aspirina y succinato de doxilamina.

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que comprende adicionalmente un sistema de sabor en la que el sistema de sabor incluye saborizantes distintos de aldehídos.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente un antioxidante en la que el antioxidante es galato de propilo.

5. Una composición farmacéutica oral acuosa de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente:

(a) un edulcorante artificial:

(b) hasta un 45 % p/v de glicerina; y

(c) hasta un 50 % p/v de sorbitol;

y que comprende adicionalmente un agente tamponante que mantenga un pH por debajo de 4, 5 en la composición.

6. La composición de la reivindicación 5 en la que la composición es una solución en base acuosa.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6 en la que el agente tamponante mantiene un pH entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 en la composición.

8. La composición de la reivindicación 5, que comprende adicionalmente un agente de modificación de la viscosidad.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8 en la que el agente modificador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en quitosano, celulosa microcristalina, xantana, HPMC, HPC, HEC, galactomananos y combinaciones de los mismos.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en la que el edulcorante artificial se selecciona del grupo que consiste en sucralosa, sales de sacarina, ciclamatos, acesulfamo K, edulcorantes en base a dipéptidos, aspartamo y mezclas de los mismos.

11. La composición de la reivindicación 10, en la que el edulcorante artificial comprende sucralosa.

12. La composición de la reivindicación 5, que comprende adicionalmente un segundo principio activo seleccionado del grupo que consiste en clorfeniramina, dextrometoríano, guaifenesina, acetaminofeno, clofedianol, succinato de doxilamina e ibuprofeno.