Composición tópica para su uso para el tratamiento de enrojecimiento inducido por rosácea.

El uso de una composición que comprende:

al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α

2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

un portador farmacéuticamente aceptable

para la preparación de un medicamento para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, en el que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita de tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, y en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del compuesto mostrado a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables:

Composición tópica para su uso para el tratamiento de enrojecimiento inducido por rosácea Referencia cruzada a una solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente de Estados Unidos n° de serie 10/853.585, presentada el 25 de mayo de 2004 y de la Solicitud de Patente de Estados Unidos n° de serie 60/473.611, presentada el 27 de mayo de 2003.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para uso en métodos para el tratamiento tópico del enrojecimiento inducido por la rosácea. Los compuestos expuestos por la presente invención son útiles para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea.

Antecedentes de la invención

Muchas personas se ven afectadas por trastornos inflamatorios de la piel que producen antiestéticos y dolorosos sarpullidos, acné, venas rojas persistentes, y erupciones de la piel tipo acné, tales como manchas, nodulos, y pústulas que pueden supurar o formar costras. Los trastornos inflamatorios de la piel producen a menudo un intenso malestar psicosocial. La rosácea es un trastorno inflamatorio de la piel común que afecta a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos. La rosácea generalmente afecta a las mejillas, la nariz, la barbilla, y la frente y la edad típica de aparición es de los 30 a 60 años. Véase por ejemplo, Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997); THE MERCK MANUAL 813-814 (Keryn A. G. Lañe et al. eds. 17th ed. 2001). Muchas personas con rosácea en su etapa inicial asumen incorrectamente que padecen acné del adulto, eritema solar o eritema producido por el viento, o los efectos normales del envejecimiento.

La rosácea se desarrolla gradualmente empezando como sofocos frecuentes e irritación frecuente de la piel de la cara. La rosácea más avanzada se caracteriza por una etapa vascular en la que los pacientes presentan eritema severo creciente (enrojecimiento anormal de la piel) y telangiectasia (líneas rojas visibles debidas a una dilatación anormal de los vasos capilares y arteriolas). Se pueden desarrollar erupciones tipo granos, que pueden ser sólidas (llamadas pápulas o nodulos) o llenas de pus (conocidas como pústulas). Tales erupciones a menudo se parecen al acné, pero normalmente no están presentes ni comedones cerrados (puntos blancos) ni comedones abiertos (puntos negros) (síntomas comunes del acné). La rosácea en su última etapa se caracteriza por rinofima (alargamiento de la nariz). Si no se trata, la rosácea puede progresar hasta un desfiguramiento irreversible. Los síntomas de la rosácea a menudo se agravan por la exposición al sol, cambios o extremos en la temperatura, viento, y consumo de ciertos alimentos, tales como alimentos con especias, cafeína, y alcohol.

No se conoce la patogénesis exacta de la rosácea, pero el proceso patológico está bien descrito. Por ejemplo, el eritema asociado con la rosácea es causado por la dilatación de los vasos sanguíneos superficiales de la cara. Zuber T. J Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997).

No se conoce cura para la rosácea. Los tratamientos actuales, que se dirigen al control del enrojecimiento, de la inflamación, y de las erupciones de la piel, son de eficacia limitada en muchos pacientes y, en general, se pueden usar solamente con una duración limitada. Los tratamientos convencionales incluyen el evitar los desencadenantes tales como la exposición al sol, la exposición al viento, el consumo de alcohol, los alimentos con especias, y los limpiadores, lociones, y cosméticos faciales irritantes. Los antibióticos constituyen la primera línea tradicional de la terapia. El tratamiento a largo plazo (5 a 8 semanas o más) con antibióticos orales tales como tetraciclina, minociclina, doxiciclina o claritromicina pueden controlar las erupciones de la piel. Los tratamientos orales alternativos incluyen medicamentos con vitamina A, tales como isorretinoina y medicamentos antifúngicos. Desafortunadamente, dichos medicamentos orales producen a menudo efectos secundarios y muchas personas tienen una tolerancia limitada. Hay disponibles tratamientos tópicos tales como los antibióticos y antifúngicos (tal como metronidazol) o esteroides aplicados tópicamente, pero también tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. Por ejemplo, la isorretinoina tiene graves efectos secundarios teratogénicos y las pacientes que son mujeres en edad de quedarse embarazadas deben hacer uso de un control eficaz de la natalidad o evitar la terapia. Hay disponibles tratamientos tópicos que incluyen metronidazol aplicado tópicamente, esteroides aplicados tópicamente, ácido azelaico aplicado tópicamente, ácido retinoico o retinaldehído aplicado tópicamente, y preparaciones tópicas de vitamina C pero tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. La cirugía, tal como la eliminación por láser de los vasos sanguíneos, es típicamente un último recurso, pero se puede prescribir si son ineficaces otros tratamientos. En los pacientes con hiperplasia de nariz, la reducción quirúrgica puede mejorar el aspecto cosmético del paciente, pero no trata la propia enfermedad. La terapia mixta de pulsos de luz (fotodermoterapia) ha probado ser algo eficaz para ciertos síntomas de la rosácea en algunos pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de formulaciones tópicas para el tratamiento de la rosácea y sus síntomas.

Los agonistas del receptor adrenérgico 02 se han utilizado terapéuticamente para una serie de afecciones incluyendo la hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, espasticidad, glaucoma, diarrea, y para la supresión de los síntomas de abstinencia de opiáceos (J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, p. 180-206 in Progress ¡n Basic y Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991). Los agonistas de los receptores adrenérgicos tal como la clonidina han sido principalmente utilizados oralmente, aunque se conoce una formulación en parche. El objetivo de las formulaciones existentes es administrar una dosis interna sistémica del compuesto al paciente. Los agonistas 02 se sabe que median en la vasoconstricción tanto en la central como en la periférica de un paciente. En particular los agonistas del receptor adrenérgico 02 se sabe que causan vasoconstricción de las arteriolas periféricas, en respuesta a la estimulación debida al frío o al estrés.

Una serie de patentes describen el uso de la brimonidina para tratar afecciones oftálmicas y enfermedades oculares. En la patente canadiense No. CA2326690, se describe el uso de preparaciones oftálmicas tópicas para uso solamente en los ojos, para tratar enfermedades oculares. La patente canadiense expone los problemas con preparaciones oftálmicas aplicadas tópicamente (en el ojo), oralmente o parenteralmente, y sus efectos sistémicos, incluyendo algunos graves, que limitan su uso. Estos efectos sistémicos incluyen, los efectos cardiopulmonares de P-bloqueantes como el timolol; sequedad de boca, sofocos, fiebre, taquicardia, retención urinaria, convulsión e irritabilidad con atropina; hipertensión con fenilefrina; aumento de la salivación, náuseas, vómitos, diarrea, retortijones en el estómago, secreciones bronquiales, constricción bronquial, asma, bradicardia, parestesia con mióticos; hipotensión con clonidina; y boca seca, fatiga y somnolencia con apraclonidina y brimonidina.

La publicación de investigación de Guarrera M. y otros, "Flushing ¡n Rosacea: A possible mechanism" Archives of Dermatological Research, vol. 272, No. 3/04, 1982, páginas 311-316, describe la administración oral de clonidina para inhibir los sofocos en pacientes afectados por la rosácea eritrogénica. El artículo de Rebora A., "The management of rosacea" American Journal of Clinical Dermatology, vol. 3, 2002, páginas 489-496, describe el uso de la clonidina para el tratamiento de los sofocos asociados con la rosácea.

La penetración transdérmica satisfactoria de vasoconstrictores tales como efedrina y nafazolina y su potencial para su aplicación tópica se ha dado a conocer en la publicación Cross S. E. y otros, Pharm. Research, 2003, vol. 20, no. 2, páginas 270-274. La utilización tópica de nafazolina como vasoconstrictor en la reducción de enrojecimiento en pacientes con conjuntivitis se da a conocer en la publicación de Dockhom R. J. y otros, Current Eye Research, 1994, vol. 13, no. 5, páginas 319-324. Ninguno de estos documentos da a conocer utilización tópica de la nafazolina para tratar enrojecimiento inducido por rosácea.

No ha habido ninguna composición que contenga agonistas del receptor adrenérgico 02 que pueda liberar una dosis... [Seguir leyendo]

1. El uso de una composición que comprende:

al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico 02 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable

para la preparación de un medicamento para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, en el que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita de tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, y en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico 02 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del compuesto mostrado a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables:

2. El uso, según la reivindicación 1, en el que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.

3. Composición tópica para uso en un método para tratar el enrojecimiento inducido por la rosácea, comprendiendo dicha composición tópica:

al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico 02 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable

en el que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita de tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, y en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente,

en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico 02 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan del compuesto indicado a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables:

4. Composición tópica para uso, según la reivindicación 3, en la que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.

5. Composición tópica para uso, según la reivindicación 4, en la que el portador farmacéuticamente aceptable es un gel acuoso que comprende agua y una cantidad gelificante con agua de un agente gelificante farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que comprende carbómeros, poliacrilato de glicerina y mezclas de los mismos, teniendo la composición tópica un pH fisiológicamente aceptable.

6. Composición tópica para uso, según la reivindicación 4, en la que el portador farmacéuticamente aceptable es como mínimo uno de una crema y un ungüento que comprenden ácido esteárico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, glicerina y agua, teniendo la composición tópica un pH fisiológicamente aceptable.

7. Composición tópica para uso, según cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 ó 6, en la que el como mínimo un agonista del receptor adrenérgico 2 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad comprendida aproximadamente entre 0,01 y 5 por ciento en peso.

8. Composición tópica para uso, según cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 ó 6, en la que el valor del pH de la composición se encuentra en un rango aproximado de 5 a 8.

9. Composición tópica para uso, según la reivindicación 5 ó 6, que comprende además un conservante.

10. Composición tópica para uso, según la reivindicación 5 ó 6, que comprende además un anestésico local.

11. Composición tópica para uso, según la reivindicación 5 ó 6, que comprende además un humectante de la piel.

10 12. Composición tópica para uso, según la reivindicación 3, en la que dicha composición está incluida en un

paquete, comprendiendo dicho paquete un contenedor e instrucciones para utilización de la composición tópica para tratar enrojecimiento inducido por rosácea.