Composición de liberación oral, pulmonar y transmucosa.

Una composición de liberación que incluye:

un vehículo acuoso;



componente de lípido suspendido en el vehículo acuoso, que incluye cantidades significativas de lípido tipo A, ácido graso, y esteroide(s) que estabiliza(n) la doble capa,

en donde el lípido tipo A es uno o más de cualquiera de fosfolípido, ceramida(s), esfingomielina(s), glucocerebrósidos(s) o un conjugado de fosfolípido, ceramida(s), esfingomielina(s) o glucocerebrósidos(s) y polímeros solubles flexibles, en donde la contribución de la porción de fosfolípido, ceramida(s), esfingomielina(s) o

glucocerebrósidos(s) al conjugado del componente de lípido es 10 % molar o menos,

el componente de lípido formulado en el vehículo acuoso para tener:

a) un componente de partícula de lípido que incluye partículas de dichos lípidos y que tiene un diámetro promedio de 1 micron o más, donde dichas partículas están rodeadas por una capa individual de lípido, y

b) un componente de vesícula que incluye vesículas encerradas por una doble capa individual de lípido, donde la doble capa comprende dichos lípidos; y

un agente con actividad biológica adecuado para la liberación sistémica a través de las mucosas;

en donde la composición de liberación es empacada con una etiqueta con instrucciones para administración en mucosas, pulmones u oral.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/000027.

Solicitante: Sköld, Thomas.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: Björnö Gard 761 41 Norrtälje SUECIA.

Inventor/es: SKÖLD,THOMAS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/107 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Emulsiones.
  • A61K9/127 A61K 9/00 […] › Liposomas.
  • A61K9/16 A61K 9/00 […] › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/19 A61K 9/00 […] › liofilizados.
  • A61K9/51 A61K 9/00 […] › Nanocápsulas.

PDF original: ES-2548433_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición de liberación oral, pulmonar y transmucosa Se suministran composiciones y métodos para liberación oral, pulmonar y transmucosa de agentes con actividad biológica.

La solicitud de patente de EEUU 2005/129722 describe una composición viscosa, espumosa establecida en la Tabla hallada en el Ejemplo 3 de esta publicación de patente. Se dice que esta composición es buena para la administración transdérmica de una sustancia activa. La composición está constituida por una fracción de vesícula, una fracción espumosa, y una fracción hidrofílica, y contiene más de 8%, posiblemente más de 10% en peso de componentes de lípido. Mientras de manera abstracta la solicitud cita un número de variables que podrían variarse, no enseña que esta formulación espesa pueda ser diluida efectivamente hasta dar una composición adecuada para ser atomizada, y la cual sin embargo sea efectiva para liberación transmucosa de agentes con actividad biológica. En efecto, la dilución de formulaciones como aquellas descritas en esta publicación conduce a la formación de sedimentos inaceptables.

La presente solicitud se refiere a composiciones de liberación oral, pulmonar y transmucosa que contienen mezclas acuosas de tres tipos de lípidos: (1) fosfolípidos o ciertos lípidos similares, (2) ácidos grasos, y (3) esteroides que estabilizan la estructura de dos capas. Se cree que la variedad de estructuras de lípido que pueden formar estos lípidos facilita el transporte a través de las membranas de mucosa o tejido epitelial del intestino. En ciertas realizaciones, las estructuras de lípido están controladas de modo que las composiciones contienen uno o ambos de dos tipos de agregados de lípido, vesículas que se insertan en dos capas y partículas de lípido. En muchos casos, se selecciona la viscosidad de la composición para permitir aplicación mediante atomización, tal como atomización intranasal. En algunas realizaciones, la composición de liberación transmucosa incluye un conjugado de una mitad hidrófoba que se ancla a la fase de lípido y un polímero flexible, soluble. Se ha pensado que tales conjugados tengan contraindicación para composiciones transdérmicas.

En ciertas realizaciones, las presentes composiciones de liberación tienen propiedades que ayudan a evitar efectos laterales tales como irritación del tejido de la mucosa. Por ejemplo, las composiciones pueden ser formuladas con bajas cantidades no irritantes de interruptores de superficie celular dañinos, tales como solventes orgánicos y detergentes fuertes (tales como Polysorbate 80) . En ciertas realizaciones, las composiciones carecen esencialmente de tales interruptores de la superficie celular. En ciertas realizaciones, las composiciones de entrega tienen composiciones de lípido suficientemente similares a la composición de lípido de la membrana de mucosa que, si ocurriera cualquier interrupción en la membrana de mucosa en el proceso de liberación, las composiciones facilitarían la reparación de tal interrupción.

Sin estar ligado a la teoría, se cree que mediante contacto de membranas mucosas de la célula con composiciones de lípido similares a las membranas de mucosa, se forma de manera temporal y reversible un sistema con entropía aumentada en las dos capas de membrana. La entropía aumentada puede facilitar el tránsito a través de la membrana, tal como aumentando los mecanismos de transporte activo, aumentando eventos de fusión de membrana que llevan agentes con actividad biológica, creando en las dos capas huecos de corto plazo o parches desorganizados, o similares. Se cree que tal aporte de energía para las membranas celulares es mucho más benigno y de corto plazo del que ocurre con interruptores de la superficie celular. Después de tal aumento de corto plazo de la energía, la composición de liberación suministra materiales que son mucho más similares a la membrana celular y de los cuales se puede esperar que sean incorporados dentro de la membrana celular como parte de un proceso relativamente rápido de curación.

Resumen de la invención En una realización, se suministra una composición de liberación que incluye: un vehículo acuoso; un componente de lípido suspendido en el vehículo que incluye cantidades significativas de lípido tipo A, ácido graso, y esteroide (s) que estabiliza (n) las dos capas, en donde el lípido tipo A es uno o más de cualquiera de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) , glucocerebrósidos (s) y conjugado (s) de mitades hidrófobas que anclan a la fase de lípido y polímeros solubles flexibles; y un agente con actividad biológica, en donde (a) la composición de entrega está empacada con una etiqueta con instrucciones para la administración mucosal, pulmonar u oral, y/o (b) (i) se ajusta la viscosidad de la composición a una viscosidad apropiada para la atomización y/o (ii) el lípido tipo A comprende conjugado (s) de mitades hidrófobas que anclan a la fase de lípido y polímeros solubles flexibles, y/o (iii) comprende una cantidad efectiva estabilizadora de polímeros solubles. El componente de lípido puede comprender un componente de partícula de lípido; y opcionalmente, un componente de vesícula que comprende vesículas establecidas sustancialmente por una bicapa individual de lípidos.

Además, se suministra un método para el tratamiento de una enfermedad, desorden o condición que incluye la administración de una composición de liberación a una superficie de mucosa de pulmón o intestino, de un sujeto que requiere un agente con actividad biológica.

En ciertas realizaciones, la composición de liberación está formada haciendo separadamente (i) un componente de partícula de lípido y (ii) componente de vesícula, y luego mezclando los dos componentes. El perfil de liberación de agente con actividad biológica (es decir perfil farmacocinético) puede ser ajustado mediante el ajuste de las cantidades de los dos componentes y la extensión en la cual el agente con actividad biológica está incrustado dentro de las vesículas. El agente con actividad biológica puede ser añadido en la formación de uno u otro de los componentes (i) y (ii) , o separadamente.

También se suministra un método para optimizar una composición de liberación que comprende la formación de dos

o más de tales composiciones de liberación mediante

(i) formación de un primer componente intermedio de lípido que incluye cantidades significativas de lípido tipo A, ácido graso, y esteroide (s) que estabiliza (n) la doble capa y que comprende sustancialmente las partículas de lípido,

(ii) la formación de un segundo componente intermedio de lípido que incluye cantidades significativas de lípido tipo A, ácido graso, y esteroide (s) que estabiliza (n) la doble capa y comprende sustancialmente las vesículas de lípido, y

(iii) mezcla de (i) y (ii) , en donde las dos o más composiciones de liberación varían por la composición de lípidos de (i) o (ii) , o por modificación de la incorporación de agente con actividad biológica dentro de tales vesículas de lípido; la prueba de uno o más parámetros farmacocinéticos de las composiciones de liberación; y la identificación de uno o un subconjunto de las composiciones de liberación con parámetro (s) farmacocinético (s) más favorable (s) . Cuáles parámetros farmacocinético (s) son más favorecidos variará con el agente con actividad biológica, como se reconocerá por aquellos de destreza ordinaria en las técnicas de liberación farmacéutica.

Breve descripción de los dibujos Las figuras 1 y 2 muestran los cursos de tiempo para niveles en sangre de testosterona después de administración nasal en dos composiciones de acuerdo con la invención, y dos composiciones comparativas.

Definiciones Para los propósitos de la presente solicitud, los siguientes términos tendrán los significados respectivos establecidos abajo.

Agente con actividad biológica

Un agente con actividad biológica es una sustancia tal como una sustancia química que puede actuar sobre una célula, virus, tejido, órgano u organismo, incluyendo pero sin estar limitado a medicinas (es decir sustancias farmacéuticas) para crear un cambio en el funcionamiento de la célula, virus, órgano u organismo para lograr un efecto farmacéutico o terapéutico.

Interruptor de superficie celular

Un interruptor de superficie celular es (a) un detergente o (b) un solvente orgánico; en donde tal detergente es (a) un detergente que forma micelas que es más fuerte que fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) (en una forma hallada típicamente en la membrana celular) y (b) no es un ácido graso o sal del mismo que es C8 o mayor. Un "interruptor modificado de superficie celular"... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición de liberación que incluye: un vehículo acuoso; componente de lípido suspendido en el vehículo acuoso, que incluye cantidades significativas de lípido tipo A, ácido graso, y esteroide (s) que estabiliza (n) la doble capa, en donde el lípido tipo A es uno o más de cualquiera de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) , glucocerebrósidos (s) o un conjugado de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) y polímeros solubles flexibles, en donde la contribución de la porción de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) al conjugado del componente de lípido es 10 % molar o menos, el componente de lípido formulado en el vehículo acuoso para tener: a) un componente de partícula de lípido que incluye partículas de dichos lípidos y que tiene un diámetro promedio de 1 micron o más, donde dichas partículas están rodeadas por una capa individual de lípido, y b) un componente de vesícula que incluye vesículas encerradas por una doble capa individual de lípido, donde la doble capa comprende dichos lípidos; y un agente con actividad biológica adecuado para la liberación sistémica a través de las mucosas; en donde la composición de liberación es empacada con una etiqueta con instrucciones para administración en mucosas, pulmones u oral.

2. Una composición de liberación que incluye: un vehículo acuoso; componente de lípido suspendido en el vehículo acuoso, que incluye cantidades significativas de lípido tipo A, ácido graso, y esteroide (s) que estabiliza (n) la doble capa, en donde el lípido tipo A es uno o más de cualquiera de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) , glucocerebrósidos (s) o un conjugado de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) y polímeros solubles flexibles, en donde la contribución de la porción de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) del conjugado al componente de lípido es 10 % molar o menos, el componente de lípido formulado en el vehículo acuoso para tener: un componente de partícula de lípido que incluye partículas de dichos lípidos y que tiene un diámetro promedio de 1

micron o más, donde dichas partículas están rodeadas por una capa individual de lípido, y un componente de vesícula que incluye vesículas encerradas por una doble capa individual de lípido, donde la doble capa comprende dichos lípidos; y un agente con actividad biológica adecuado para la liberación sistémica a través de las mucosas; para uso en administración mucosal, pulmonar u oral del agente con actividad biológica, a un paciente.

3. La composición de liberación de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición es esencialmente carente de un interruptor de superficie celular.

4. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente con actividad biológica es suficientemente hidrófobo para asociarse con el componente de lípido y/o el agente con actividad biológica es un polipéptido.

5. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde las vesículas del componente de vesícula tiene diámetro promedio de 500 nm o menos.

6. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el componente de partícula de lípido está presente en una cantidad efectiva para incrementar la retención del componente de vesícula en una superficie de mucosa.

7. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el lípido tipo A comprende el conjugado de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) y polímeros solubles flexibles.

8. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la contribución del lípido tipo A al agregado de lípido es 15 % molar o más.

9. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición es fabricada por

(i) formación de un primer componente intermedio de lípido, que comprende cantidades significativas de lípido tipo A, ácido graso, y esteroide (s) que estabiliza (n) la doble capa, en donde lípido tipo A es uno o más de cualquiera de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) , glucocerebrósidos (s) , o un conjugado de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) y polímeros solubles flexibles, en donde la contribución de la porción de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) del conjugado al componente de lípido es 10 % molar o menos, el componente de lípido formulado en el vehículo acuoso para tener:

a) un componente de partícula de lípido que comprende partículas de dichos lípidos y que tiene un diámetro promedio de 1 micron o más, donde dichas partículas están rodeadas por una capa individual de lípido, y b) un componente de vesícula que comprende vesículas rodeadas por una doble capa individual de lípido, donde la doble capa comprende dichos lípidos; y en donde el primer componente intermedio de lípido comprende sustancialmente partículas de lípido;

(ii) formación de un segundo componente intermedio de lípido que comprende cantidades significativas de lípido tipo A, ácido graso, y esteroide (s) que estabiliza (n) la doble capa, en donde lípido tipo A es uno o más de cualquiera de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) , glucocerebrósidos (s) , o un conjugado de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) y polímeros solubles flexibles, en donde la contribución de la porción de fosfolípido, ceramida (s) , esfingomielina (s) o glucocerebrósidos (s) del conjugado al componente de lípido es 10 % molar o menos, el componente de lípido formulado en el vehículo acuoso para tener:

a) un componente de partícula de lípido que comprende partículas de dichos lípidos y que tiene un diámetro promedio de 1 micron o más, donde dichas partículas están rodeadas por una capa individual de lípido, y b) un componente de vesícula que comprende vesículas rodeadas por una doble capa individual de lípido, donde la doble capa comprende dichos lípidos; y en donde el segundo componente intermedio de lípido comprende sustancialmente vesículas de lípido; and (iii) mezcla de (i) y (ii) .

10. Un dispositivo de liberación para una composición transmucosa que comprende: recipiente (s) de líquido que contienen la composición de liberación de una de las reivindicaciones 1 a 7; y un atomizador situado para aceptar y atomizar la composición de liberación desde el recipiente.

11. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de una enfermedad, desorden o condición en donde la composición es formulada para administración a una superficie de mucosa, pulmonar o intestinal de un sujeto que necesita del agente con actividad biológica.

12. La composición de liberación de la reivindicación 11, en donde la composición es para liberación a una superficie de mucosa nasal y/o una superficie de mucosa bucal.

13. La composición de liberación de la reivindicación 11, en donde la composición es para liberación al pulmón.

14. La composición de liberación de la reivindicación 11, en donde la composición es para liberación oral.

15. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición es formada por liofilización para remover agua y en donde la composición de liberación ha sido formulada para liberación oral mediante compresión, encapsulación o recubrimiento.

16. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 11 a 15, o el dispositivo de liberación 5 de la reivindicación 10, en donde el componente de lípido comprende 10 % molar o más de lípido tipo A.

17. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 11 a 15, o el dispositivo de liberación de la reivindicación 10, en donde el componente de lípido comprende 15 % molar o más de ácido graso.

18. La composición de liberación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 11 a 15, o el dispositivo de liberación

de la reivindicación 10, en donde el componente de lípido comprende 5 % molar o más de esteroide (s) que 10 estabiliza (n) la doble capa.


 

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