Composición de ácido hialurónico que comprende un derivado del ácido ascórbico.

Uso de un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos,

ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende además:

- un gel de ácido hialurónico y

- una concentración terapéuticamente relevante de un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster o una combinación de estos,

para prevenir o reducir el efecto del anestésico local sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G' de la composición debido a esterilización por calor,

en el que la concentración del citado derivado del ácido ascórbico en la composición está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml.

Composición de ácido hialurónico que comprende un derivado del ácido ascórbico Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de composiciones inyectables de ácido hialurónico y al uso de dichas composiciones en aplicaciones cosméticas.

Antecedentes

Uno de los polímeros biocompatibles usados más ampliamente para uso médico es el ácido hialurónico. Es un polisacárido que existe en la naturaleza y que pertenece al grupo de los glicosaminoglicanos (GAG). El ácido hialurónico y los otros GAG son cadenas de heteropolisacáridos con carga eléctrica negativa que tienen la capacidad de absorber grandes cantidades de agua. El ácido hialurónico y los productos derivados de éste se usan ampliamente en los campos biomédico y cosmético, por ejemplo, en viscocirugía y como relleno dérmica,

Los geles absorbentes de agua, o hidrogeles, se usan ampliamente en el campo biomédico. Se preparan generalmente por reticulación química de polímeros que forman redes infinitas. Mientras que el ácido hialurónico natural y ciertos productos reticulados de ácido hialurónico absorben agua hasta ser disueltos completamente, los geles reticulados de ácido hialurónico absorben típicamente una cierta cantidad de agua hasta que se saturan, esto es, tienen una capacidad finita de retención de líquidos o grado de hinchamiento.

Como el ácido hialurónico está presente con estructura química idéntica, excepto su masa molecular, en la mayoría de los organismos vivos, da un mínimo de reacciones y permite usos médicos avanzados. La reticulación y/u otras modificaciones de la molécula de ácido hialurónico son necesarias para mejorar su duración in vivo. También, dichas modificaciones afectan a la capacidad de retención de líquidos de la molécula de ácido hialurónico. Como consecuencia, el ácido hialurónico ha sido el objeto de muchos intentos de modificaciones.

Los productos Inyectables de ácido hialurónico se combinan frecuentemente con un anestésico adecuado, por ejemplo, Mdocaína, para reducir el dolor y molestias que sufre el paciente debido al procedimiento de inyección.

Descripción de la Invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición inyectable mejorada de ácido hialurónico para aplicaciones médicas y/o no médicas.

Antes de su uso, las composiciones inyectables de ácido hialurónico necesitan ser esterilizadas. La esterilización se realiza generalmente por tratamiento térmico, como calentamiento en una autoclave. El tratamiento térmico origina generalmente una reducción de la rigidez o viscosidad de la composición de ácido hialurónico. Como se ha mencionado anteriormente, los productos inyectables de ácido hialurónico se combinan frecuentemente con un anestésico adecuado, por ejemplo, lidocaína, para reducir el dolor o molestias que sufre el paciente debido al procedimiento de inyección. Se ha observado que la adición de ciertos anestésicos usados comúnmente, por ejemplo, lidocaína, contrarresta el efecto del tratamiento térmico sobre la reología de una composición de ácido hialurónico de modo que la composición resultante es más rígida o viscosa que un gel sin lidocaína. Este cambio en la reología puede ser inconveniente en algunas aplicaciones, por ejemplo, en aplicaciones en las que se requiera o desee una inyección poco profunda del gel, y/o en las que se requiera o desee una aguja fina. Ejemplos de dichas aplicaciones incluyen revitalización de la piel y aumento de tejidos blandos, por ejemplo, relleno de arrugas o contorneo de la cara o cuerpo, por inyecciones de gel de ácido hialurónico.

El documento US2006/1221474 describe composiciones inyectables que comprenden ácido hialurónico, un anestésico local, como lidocaína, y un derivado del ácido ascórbico como interceptor radical.

Se ha encontrado ahora que la adición de una cantidad relativamente pequeña de un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos a una composición de ácido hialurónico que comprende un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida o del tipo éster puede reducir eficazmente el "incremento de la viscosidad" de la composición de ácido hialurónico originado por el anestésico local tras la esterilización de la composición en un autoclave. Por lo tanto, la adición de una cantidad relativamente pequeña de uno de estos derivados del ácido ascórbico a una composición de ácido hialurónico que comprende un anestésico local puede facilitar el uso de aguas más finas para la inyección sin incrementar la fuerza requerida para expulsar la composición y sin hacer cambios en el componente de ácido hialurónico. También, la reducción de la viscosidad y/o del módulo elástico G de la solución es conveniente en aplicaciones en las que la composición se inyecta próxima a la superficie de la piel, por ejemplo, en revitalización de la piel a aumento de tejidos blandos, por ejemplo, relleno de arrugas o contorneo de la cara o cuerpo, por inyección de gel de ácido hialurónico.

El efecto del derivado del ácido ascórbico sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G en la composición ha sido demostrado en ácidos hialurónico tanto modificados como no modificados, por ejemplo, ácidos hialurónicos reticulados, lo cual indica que es común a todas las composiciones que comprenden ácido hialurónico.

Además del ventajoso efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G en la composición, la adición de uno de estos derivados del ácido ascórbico a la composición puede proporcionar también otros beneficios. El ácido ascórbico (conocido también como vitamina C) y sus derivados pueden actuar como agentes reductores y eliminar agentes oxidantes y radicales agresivos. Como el ácido ascórbico y sus derivados pueden aumentar la formación de colágeno, pueden mejorar la morfología de la piel. También pueden aumentar la formación de una barrera epidérmica, reducir la pérdida de agua a través de la epidermis, mejorar la cicatrización de heridas y desempeñar así un papel importante en la prevención del envejecimiento de la piel y de dolencias asociadas a piel seca. El ácido ascórbico y sus derivados son conocidos por sus propiedades antiinflamatorias y fotoprotectoras así como por su acción sobre la mejora del daño de la piel inducido por radiaciones ultravioletas. También se ha demostrado que el ácido ascórbico y sus derivados pueden mejorar clínicamente dolencias dermatológicas que tienen inflamación como componente del proceso de la enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótica. Como el ácido ascórbico y sus derivados pueden eliminar la formación de melanina, tienen también efecto de blanqueamiento de la piel y también se ha demostrado que mejoran clínicamente la melasma y pecas seniles. También pueden favorecer el crecimiento del cabello. También se ha sugerido que el ácido ascórbico y sus derivados tienen propiedades anticancerígenas.

La adición de un derivado del ácido ascórbico a la composición de ácido hialurónico no tiene generalmente ningún efecto, o tiene un efecto pequeño, sobre la estabilidad de la composición. En especial, se ha observado que la adición de un derivado del ácido ascórbico no incrementa la estabilidad de la composición de ácido hialurónico. Estudios de los autores de la presente invención han demostrado que la adición de uno de estos derivados del ácido ascórbico puede originar a veces una ligera disminución de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico. Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado que las ventajas asociadas con la adición de derivados del ácido ascórbico pesan más que la ligera disminución de la estabilidad originada por la adición en algunos casos. Para evitar una disminución innecesaria de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico, la concentración del derivado del ácido ascórbico se debe mantener por debajo de la concentración máxima especificada más adelante.

De acuerdo con aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende:

un ácido hialurónico,

- un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo

éster o una combinación de estos, y

un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.

1. Uso de un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende además:

- un gel de ácido hialurónico y

- una concentración terapéuticamente relevante de un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster o una combinación de estos,

para prevenir o reducir el efecto del anestésico local sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G de la composición debido a esterilización por calor,

en el que la concentración del citado derivado del ácido ascórbico en la composición está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición de ácido hialurónico no exhibe mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.

3. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el citado anestésico local es lidocaína, preferiblemente a una concentración en el intervalo de 1 a 5 mg/ml.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el citado derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilfosfatos y ascorbilglicósidos o una combinación de estos, preferiblemente un ascorbilglicósido, más preferiblemente ascorbilglucósido.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración del derivado del ácido ascórbico está en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilfosfato sódico (SAP) y ascorbilfosfato magnésico (MAP) y la concentración de los citados ascorbilfosfato sódico (SAP) o ascorbilfosfato magnésico (MAP) está en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el citado derivado del ácido ascórbico es ascorbilglucósido y la concentración del citado ascorbilglucósido está en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,8 mg/ml, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 0,4 mg/ml.

8. Una composición inyectable de esterilizada de ácido hialurónico que comprende:

un gel de ácido hialurónico,

- una concentración terapéuticamente relevante de un anestésico local seleccionado de anestésicos locales del tipo amida o del tipo éster o una combinación de estos, y

un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G de la composición originado por el anestésico local tras esterilización por calor, en el que la concentración del derivado del ácido ascórbico en la composición está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml, y la composición ha sido sometida a esterilización calentándola en un autoclave hasta un valor Fo igual o mayor que 4,

9. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la citada composición no exhibe mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.

10. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en la que la citada composición no exhibe mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.

11. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que el citado derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfaos y ascorbilglicósidos o una combinación de estos, preferiblemente un ascorbilglicósido, más preferiblemente ascorbilglucósido.

12. Una composición inyectable esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que la concentración del citado derivado del ácido ascórbico está en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.

13. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el citado derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilsulfato sódico (SAP) y

ascorbilfosfato magnésico (MAP) y la concentración de los citados ascorbilfosfato sódico o ascorbilfosfato magnésico está en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.

14. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el citado derivado del ácido ascórbico es ascorbilglucósido y la concentración del citado ascorbilglucósido está en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,8 mg/ml, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 0,4 mg/ml.

15. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 8-14 para uso como medicamento.

16. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 8-14 para uso en un tratamiento dermatológico seleccionado del grupo que consiste en cicatrización de heridas, tratamiento de condiciones de piel seca y piel dañada por el sol, tratamiento de trastornos de hiperpigmentación, tratamiento y prevención de la pérdida de cabello y tratamiento de condiciones que tienen inflamación como componente del proceso de la enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótico.

17. Una composición inyectable esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para uso en el tratamiento de trastornos de las articulaciones por inyección intraarticular.

18. Uso cosmético, no médico, de una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para mejorar la apariencia de la piel, prevenir y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto.

19. Uso cosmético, no médico, de acuerdo con la reivindicación 18, para mejorar la piel de un sujeto.

20. Uso cosmético, no médico, de acuerdo con la reivindicación 18, para rellenar arrugas de un sujeto.

21. Uso cosmético, no médico, para mejorar la apariencia de la piel, prevenir y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar

arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto, que comprende:

(a) proporcionar una composición inyectable estéril de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, y

(b) inyectar la citada composición inyectable estéril de ácido hialurónico en la piel de un sujeto.

22. Un método de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la citada composición inyectable estéril de ácido hialurónico se inyecta en el cutis y/o subcutis.

23. Un método de fabricar una composición inyectable estéril de ácido hialurónico, que comprende:

(a) mezclar un gel de ácido hialurónico, una concentración terapéuticamente relevante de un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster o una combinación de los estos, y un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G de la composición originado por el anestésico local tras esterilización por calor, en el que la concentración del citado derivado del ácido ascórbico en la composición está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml, y

(b) someter la mezcla a esterilización en un autoclave hasta un valor F0 igual o mayor que 4.

24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la composición formada de ácido hialurónico no exhibe mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.