Citrato férrico de grado farmacéutico para uso médico.

Una composición para el uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por una concentración sérica elevada de fosfato,

comprendiendo la composición una cantidad de citrato férrico de grado farmacéutico efectiva para reducir las concentraciones séricas de fosfato, donde la cantidad administrada de citrato férrico de grado farmacéutico es de 2 gramos por día a 30 gramos por día y donde el citrato férrico se puede obtener por un método que comprende los pasos de:

a) disolver una cantidad adecuada de cloruro férrico hexahidrato en agua para formar una solución de cloruro férrico hexahidrato;

b) disolver una cantidad adecuada de NaOH en agua para formar una solución de NaOH;

c) mezclar la solución de cloruro férrico hexahidrato y la solución de NaOH para formar una solución con precipitado de Fe(OH)3;

d) mantener el pH de la solución con precipitado de Fe(OH)3 por encima de 7,0;

e) aislar el precipitado de Fe(OH)3;

f) lavar el precipitado de Fe(OH)3 tres veces con agua;

g) suspender el precipitado de Fe(OH)3 en agua;

h) agregar ácido cítrico al precipitado de Fe(OH)3 para formar una solución férrica de ácido orgánico;

i) agitar y calentar la solución férrica de ácido orgánico a 90-100 °C durante 30 a 120 minutos;

j) eliminar los sólidos en la solución férrica de ácido orgánico añadiendo de ácido cítrico;

k) dejar enfriar la solución férrica de ácido orgánico por debajo de 30 °C;

l) mantener el pH de la solución férrica de ácido orgánico entre 0,8-1,5;

m) filtrar la solución férrica de ácido orgánico para obtener un filtrado líquido;

n) mezclar acetona y filtrado líquido para formar citrato férrico,

o) aislar citrato férrico,

p) lavar citrato férrico con acetona tres veces; y

q) secar el citrato férrico.

Citrato férrico de grado farmacéutico para uso médico Campo técnico La presente invención se refiere a la preparación y el uso de compuestos férricos orgánicos de grado farmacéutico, tales como citrato férrico.

Antecedentes de la invención Los compuestos que contienen hierro férrico son útiles para el tratamiento de diversos trastornos, incluso sin limitaciones, hiperfosfatemia y acidosis metabólica. Véase Hsu et al., "New Phosphate Binding Agents: Ferric Compounds", J Am Soc Nephrol, Vol.10, Páginas 1274-1280, 1999. Estudios e invenciones previas han informado el uso de compuestos férricos ligados a los fosfatos de la dieta, y tales compuestos férricos son potencialmente útiles para el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal (Patente de los Estados Unidos N.° 5.753.706, 1998; Patente de los Estados Unidos N.° 6.903.235, 2005; CN 1315174, 2001; Yang W.C., et al., Nephrol. Dial. Transplant 17:265:270 (2002) ) . Las cantidades elevadas de fosfato en la sangre pueden ser eliminadas mediante la administración de compuestos tales como citrato férrico. Una vez en solución, el hierro férrico fija el fosfato, y los compuestos de fosfato férrico precipitan en el tracto gastrointestinal, lo cual da por resultado que se elimine efectivamente del organismo el fosfato de la dieta. También se cree que el citrato absorbido del citrato férrico es convertido en bicarbonato que corrige la acidosis metabólica, una condición común en los pacientes con insuficiencia renal.

La Solicitud internacional N.° PCT/US2004/004646, presentada el 18 de febrero de 2004, publicada bajo el N.° de Publicación Internacional WO2004/074444 el 2 de septiembre de 2004, describe un método para la preparación de compuestos férricos orgánicos, incluso citrato férrico, que permanecen solubles en un rango más amplio de pH que las preparaciones previamente descritas, y que presentan una gran superficie activa. No obstante, no se han descrito previamente procesos de fabricación comercial reproducibles a mayor escala con medidas de control de calidad/análisis que aseguren y/o verifiquen el cumplimiento de los estándares o las especificaciones establecidos por parte de los compuestos de citrato férrico, o férricos orgánicos de grado farmacéutico.

En consecuencia, existe una necesidad de un proceso reproducible a mayor escala para sintetizar compuestos férricos orgánicos o citrato férrico de grado farmacéutico para uso humano. El proceso debe permitir la producción constante de compuestos férricos orgánicos o citrato férrico del grado farmacéutico requerido.

La presente invención también describe la dosis de citrato férrico para tratar un sujeto o paciente humano o no humano que necesite el compuesto. Se exploran diferentes vías de administración.

Sumario de la invención De conformidad con estos y otros objetivos de la invención, se presenta una breve síntesis de la presente invención. La siguiente síntesis pretende destacar y presentar algunos aspectos de la presente invención y se pueden haber hecho algunas simplificaciones y omisiones. Las descripciones detalladas de ejemplos de una forma de realización 45 de preferencia, adecuadas para permitir que un experto en la técnica pueda aplicar y usar los conceptos de la invención, aparecen en secciones posteriores.

Una forma de realización de la invención proporciona un proceso/análisis de fabricación y control de calidad para preparar un citrato férrico de grado farmacéutico que cumpla en forma constante con las Especificaciones de liberación de fabricación establecidas. El proceso de la presente invención puede ser adaptado para producir lotes de múltiples kilogramos de citrato férrico de grado farmacéutico, y puede ser reproducido fácilmente en mayor escala para proporcionar capacidad adicional de fabricación de citrato férrico.

Una forma de realización ilustrativa del método de fabricación puede ser ejemplificada mediante la siguiente 55 secuencia de pasos para preparar citrato férrico de grado farmacéutico, que comprende los pasos de: a) disolver una cantidad apropiada de cloruro férrico hexahidrato en agua para formar una solución de cloruro férrico hexahidrato; b) disolver una cantidad apropiada de NaOH en agua para formar una solución de NaOH; c) mezclar la solución de cloruro férrico hexahidrato y la solución de NaOH para formar una solución con precipitado de Fe (OH) 3; d) mantener el pH de la solución con precipitado de Fe (OH) 3 por encima de 7, 0; e) aislar el precipitado de Fe (OH) 3; f) lavar el precipitado de Fe (OH) 3 tres veces con agua; g) suspender el precipitado de Fe (OH) 3 en agua; h) agregar ácido cítrico al precipitado de Fe (OH) 3 para formar una solución férrico-ácido orgánico; i) agitar y calentar la solución férrico-ácido orgánico a 90-100 °C durante 30 a 120 minutos; j) eliminar los sólidos de la solución férrico-ácido orgánico por agregado de ácido cítrico; k) dejar enfriar la solución férrico-ácido orgánico por debajo de 30 °C; l) mantener el pH de solución férrico-ácido orgánico entre 0, 8-1, 5; m) filtrar la solución férrico-ácido orgánico para 65 obtener un filtrado líquido; n) mezclar acetona y el filtrado líquido para formar citrato férrico; o) aislar el citrato férrico; p) lavar el citrato férrico con acetona tres veces; y q) secar el citrato férrico.

Otra forma de realización proporciona un esquema de producción en gran escala de citrato férrico de grado farmacéutico, que comprende los pasos de: a) mezclar una cantidad apropiada de NaOH y cloruro férrico hexahidrato en un reactor adecuado para formar una suspensión de hidróxido férrico con precipitado de hidróxido 5 férrico; b) mantener el pH de la suspensión de hidróxido férrico por encima de 7, 0; c) aislar el precipitado de hidróxido férrico de la suspensión de hidróxido férrico mediante filtración por presión; d) lavar el precipitado de hidróxido férrico tres veces; e) mantener el % de Cl del precipitado de hidróxido férrico por debajo del 5 %; f) aislar el precipitado de hidróxido férrico lavado mediante filtración por presión; g) mezclar ácido cítrico con el precipitado de hidróxido férrico lavado para formar una solución férrica de ácido orgánico; h) agitar y mantener la temperatura de la solución férrica de ácido orgánico a 80±5 °C durante 2 horas; i) dejar enfriar la solución férrica de ácido orgánico hasta 60 °C; j) mantener el pH de la solución férrica de ácido orgánico entre 0, 8 y 1, 5 y la cantidad de Fe en la solución férrica de ácido orgánico en 85 % de Fe agregado en el paso a) ; k) filtrar la solución férrica de ácido orgánico mediante filtración por presión para obtener un filtrado líquido; l) mezclar el filtrado líquido con acetona para obtener citrato férrico; m) aislar el citrato férrico mediante filtración por presión; n) lavar el citrato férrico con acetona;

o) aislar el citrato férrico lavado mediante filtración por presión; p) secar el citrato férrico lavado en secador de lecho fluidizado; y q) mantener las impurezas orgánicas volátiles en 1000 ppm de acetona.

Aún otra forma de realización comprende diversas composiciones intermedias que pueden ser de utilidad en la preparación de citrato férrico de grado farmacéutico. Las composiciones intermedias comprendidas en la presente incluyen sólidos, líquidos o mezclas de fases múltiples. Una composición intermedia líquida que comprende el citrato férrico de grado farmacéutico puede ser una composición acuosa o una composición basada en un solvente orgánico. Una composición de fases múltiples puede incluir fases acuosas y orgánicas.

Una forma de realización adicional comprende los métodos de almacenamiento, embalaje y uso de las diversas 25 composiciones intermedias descritas en la presente.

Una composición de uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por una elevada concentración de fosfato sérico, que es una composición que comprende una cantidad de citrato férrico de grado farmacéutico efectiva para reducir las concentraciones de fosfato sérico, en donde la cantidad administrada de citrato férrico de grado farmacéutico es de 2 gramos por día a 30 gramos por día, y donde el citrato férrico se puede obtener por un método que comprende los pasos de:

a) disolver una cantidad apropiada de cloruro férrico hexahidrato en agua para formar una solución de cloruro férrico hexahidrato;

b) disolver una cantidad apropiada de NaOH en agua para formar una solución de NaOH;

c) mezclar la solución de cloruro férrico hexahidrato y la solución de NaOH para formar una solución con precipitado de Fe (OH) 3;

d) mantener el pH de la solución con precipitado... [Seguir leyendo]

1. Una composición para el uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por una concentración sérica elevada de fosfato, comprendiendo la composición una cantidad de citrato férrico de grado farmacéutico efectiva para reducir las concentraciones séricas de fosfato, donde la cantidad administrada de citrato férrico de grado farmacéutico es de 2 gramos por día a 30 gramos por día y donde el citrato férrico se puede obtener por un método que comprende los pasos de:

a) disolver una cantidad adecuada de cloruro férrico hexahidrato en agua para formar una solución de cloruro férrico hexahidrato; b) disolver una cantidad adecuada de NaOH en agua para formar una solución de NaOH; c) mezclar la solución de cloruro férrico hexahidrato y la solución de NaOH para formar una solución con precipitado de Fe (OH) 3; d) mantener el pH de la solución con precipitado de Fe (OH) 3 por encima de 7, 0;

e) aislar el precipitado de Fe (OH) 3; f) lavar el precipitado de Fe (OH) 3 tres veces con agua; g) suspender el precipitado de Fe (OH) 3 en agua; h) agregar ácido cítrico al precipitado de Fe (OH) 3 para formar una solución férrica de ácido orgánico; i) agitar y calentar la solución férrica de ácido orgánico .

9. 100 °C durante 30 a 120 minutos;

j) eliminar los sólidos en la solución férrica de ácido orgánico añadiendo de ácido cítrico; k) dejar enfriar la solución férrica de ácido orgánico por debajo de 30 °C; l) mantener el pH de la solución férrica de ácido orgánico entre 0, 8-1, 5; m) filtrar la solución férrica de ácido orgánico para obtener un filtrado líquido; n) mezclar acetona y filtrado líquido para formar citrato férrico, o) aislar citrato férrico, p) lavar citrato férrico con acetona tres veces; y q) secar el citrato férrico.

2. La composición para el uso de la reivindicación 1, donde el citrato férrico está en una forma de administración 30 oral.

3. La composición para el uso de las reivindicació 1 o 2, donde la cantidad administrada es de 4 gramos por día a 15 gramos por día.

4. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cantidad administrada es de 4 gramos por día a 8 gramos por día.

5. La composición para el uso de la reivindicación 1, donde la cantidad administrada es seleccionada de 2, 4 y 6

gramos por día. 40

6. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el citrato férrico proporciona un perfil más deseable de efectos secundarios adversos.

7. La composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la cantidad 45 efectiva es adecuada para la administración oral a largo plazo.

8. La composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde se liberan iones férricos en el tracto gastrointestinal y entran en contacto con compuestos que contienen fosfato en el tracto gastrointestinal.

9. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde los iones férricos y los compuestos contactados que contienen fosfato se combinan en una forma insoluble.

10. La composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde se libera citrato y 55 puede ser absorbido en el tracto gastrointestinal.

11. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la cantidad citrato férrico de grado farmacéutico administrada por día es de aproximadamente 30 gramos o menos, cuando el citrato férrico de grado farmacéutico se administra en forma de comprimido.