Análogos de desoxinojirimicina y D-arabinitol y métodos de uso.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que R es:**Fórmula**

R1 es un grupo alquilo sustituido o sin sustituir;

W1-4 están seleccionados independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos haloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcanoílo sustituidos o sin sustituir, grupos aroílo sustituidos o sin sustituir o grupos haloalcanoílo sustituidos o sin sustituir;

X1-5 están seleccionados independientemente de H, NO2, N3 o NH2;

Y es un grupo alquilo C1 sustituido o sin sustituir, distinto de carbonilo; y

Z es NH.

DETALLADA

"AA" es una abreviatura de ácido antranílico.

"DNJ" es una abreviatura de desoxinojirimicina.

"RE" es una abreviatura de retículo endoplásmico.

"ERAD" es una abreviatura de degradación asociada al retículo endoplásmico.

"FOS" es una abreviatura con referencia a oligosacáridos libres.

"NAP-DNJ" es una abreviatura de N-(N'-(4'az¡do-2'-n¡trofen¡l)-6-am¡nohex¡l)-desox¡noj¡r¡m¡c¡na.

"NDP-DNJ" es una abreviatura de N-(N'-(2,4-dinitrofenil)-6-aminohexil)-desoxinojirimicina.

"NP-HPLC" es una abreviatura de cromatografía líquida de alta resolución de fase normal.

"Tris" es una abreviatura detris(hidroximetil)aminometano.

Como se usa en el presente documento, "marcado por fotoafinidad" se refiere a una técnica en la que una especie fotoquímicamente reactiva, específicamente asociada aúna biomolécula, se fotoexcita con el fin de unir covalentemente una marca a la biomolécula, normalmente mediante productos intermedios.

En general, "sustituido" se refiere a un grupo funcional, como se define más adelante, en el que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenidos en él están sustituidos con un enlace a átomos de no hidrógeno o no carbono. Grupos sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno están sustituidos con uno o más enlaces, que incluyen enlaces dobles o triples, a un heteroátomo. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos tienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes. Ejemplos de grupos sustituyentes incluyen, pero no se limitan a: halógenos (es decir, F, Cl, Br y I); hidroxilos; grupos alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi,

aralquiloxi, heterocicliloxi y heterociclilalcoxi; carbonilos (oxo); carboxilos; ásteres; éteres; uretanos; oximas; hidroxilaminas; alcoxiaminas; tioles; sulfuras tales como grupos alquilo, alquenilo, alqulnllo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilsulfuro; sulfóxldos; sulfonas; sulfonllos; sulfonamidas; aminas; N-óxidos; hidraclnas; hidrazidas; hldrazonas; azidas; amidas; ureas; amidinas; guanidinas; enaminas; imidas; isocianatos; isotiocianatos; cianatos; tiocianatos; iminas; y nitrilos.

Grupos de anillo sustituidos tales como grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también incluyen anillos y sistemas de anillos condensados en los que un enlace a un átomo de hidrógeno se sustituye con un enlace a un átomo de carbono. Por tanto, los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también pueden estar sustituidos con grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se define más adelante.

Grupos alquilo incluyen grupos alquilo y grupos cicloalquilo de cadena lineal y ramificados que tiene de 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono en algunas realizaciones, de 1 a 12 átomos de carbono en otras realizaciones y de 1 a 8 átomos de carbono en todavía otras realizaciones. Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no se limitan a, aquellos con de 1 a 8 átomos de carbono tales como grupos metilo, etilo, n- propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a, grupos isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, grupos amino, oxo, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi, y F, Cl, Br, I.

Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo cíclicos tales como, pero no se limitan a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 8 miembros de anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo oscila de 3 a 5, 6 ó 7. Los grupos cicloalquilo incluyen adicionalmente sistemas de anillos mono-, bicíclicos y policíclicos, tales como, por ejemplo, grupos cicloalquilo unidos por puentes como se describe más adelante, y anillos condensados, tales como, pero no se limitan a, decalinilo y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos de no hidrógeno y no carbono como se ha definido anteriormente. Sin embargo, los grupos cicloalquilo sustituidos también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificados como se ha definido anteriormente. Grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden estar mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero no se limita

, grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- o 2,6-disustituidos, que pueden estar sustituidos con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, grupos metilo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi, y F, Cl, Br, I.

Los grupos alquenilo incluyen grupos alquilo y cicloalquilo de cadena lineal y ramificada como se ha definido anteriormente, excepto que exista al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. Así, los grupos alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 2 átomos de carbono, y normalmente de 2 a 12 carbonos o, en algunas realizaciones, de 2 a 8 átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a vinilo, CH=CH(CH3), CH=C(CH3)2, C(CH3)=CH2, C(CH3)=CH(CH3), C(CH2CH3)=CH2i ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.

Los grupos alquinilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, excepto que exista al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Así, los grupos alquinilo tienen de 2 a aproximadamente 2 átomos de carbono, y normalmente de 2 a 12 carbonos o, en algunas realizaciones, de 2 a 8 átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -C=CH, -C=C(CH3), -C=C(CH2CH3), -CH2CeCH, -CH2C=C(CH3) y -CH2C=C(CH2CH3), entre otros. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.

Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos. Los grupos arilo incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos. Así, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilo, antracenilo, indenilo, indanilo, pentalenilo y naftilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otros de 6 a 12 o incluso 6-1 átomos de carbono en las porciones de anillo de los grupos. Aunque el término "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos condensados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares), no incluye grupos arilo que tengan otros grupos, tales como grupos alquilo o halo, unidos a uno de los miembros de anillo. Más bien, grupos tales como tolilo se denominan grupos arilo sustituidos. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden estar mono-sustituidos o sustituidos más de una vez. Por ejemplo, grupos arilo monosustituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos fenilo o naftilo 2-, 3-, 4-, 5- o 6-sustituidos, que pueden estar sustituidos con grupos tales como aquellos enumerados anteriormente.

Los grupos heterociclilo incluyen compuestos de anillos aromáticos (también denominados heteroarilo) y no aromáticos que contienen 3 o más miembros de anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no se limita a, N, O y S. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos. En algunas realizaciones, grupos heterociclilo incluyen 3 a 2 miembros de anillo, mientras que otros de tales grupos tienen 3 a

, 1, 12 ó 15 miembros de anillo. Los grupos heterociclilo engloban sistemas de anillos insaturados, parcialmente

saturados y saturados, tales como, por ejemplo, grupos ¡mldazolilo, imidazolinilo y imidazolldlnllo. El término "grupo heterociclilo" Incluye especies de anillos condensados que Incluyen aquellas que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos condensados tales como, por ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dlh¡drobenzo[1,4]-d¡oxln¡lo y benzo[1,3]dloxolllo. El término también incluye sistemas de anillos policíclicos unidos por puentes que contienen un heteroátomo tal como, pero no se limita a, quinuclldllo. Sin embargo, el término no Incluye grupos heterociclilo que tengan otros grupos, tales como grupos alquilo, oxo o halo, unidos a uno de los miembros de anillo. Más... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que R es:

Ri es un grupo alquilo sustituido o sin sustituir;

W-i-4 están seleccionados independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos haloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcanollo sustituidos o sin sustituir, grupos aroílo sustituidos o sin sustituir o grupos haloalcanoílo sustituidos o sin sustituir;

Xi_5 están seleccionados independientemente de H, N2, N3o NH2;

Y es un grupo alquilo C1 sustituido o sin sustituir, distinto de carbonilo; y Z es NH.

2. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que

X1 y X3 son N2; y X2, X4, y X5 son H.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que

X1 es N2;

X3 es N3; y X2, X4 y X5 son H.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W1.4 son H.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Y es CH2.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es un grupo butilo, pentllo, hexllo, heptllo u octllo sustituido o sin sustituir.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula I tiene la estructura del compuesto de fórmula IA:

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Ri es -(CH2)5-;

W1-4 son H;

X1 es NO2;

X3 es N3;

X2, X4 y X5 son H;

Y es -(CH2)-; y Z es NH.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es -(CH2)5-;

W1.4 son H;

X1 y X3 son NO2;

X2, X4 y X5 son H;

Y es -(CH2)-; y Z es NH.

1. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso como fármaco.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso como un inhibidor de la actividad viral.