Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático.

Agente a utilizar en el tratamiento y la profilaxis del dolor neuropático,

comprendiendo dicho agente como ingredientes eficaces un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) siguiente:**Fórmula**

[en el que

A es un sustituyente representado por las fórmulas 15 (IIa) o (IIb):**Fórmula**

R1 y R2 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;

R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo;

R5 y R6 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxilo o un grupo alquil C2-C5-carboniloxi, o, de manera opcional, forman juntos un grupo oxo;

R7 y R8 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;

Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;

Z es un átomo de nitrógeno o un grupo metino]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando α2δ de los canales de calcio.

Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático SECTOR TÉCNICO

La presente invención se refiere a un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático.

TÉCNICA ANTERIOR

El dolor neuropático (también denominado dolor neurogénico) significa un dolor que es causado por un trastorno o una enfermedad en el sistema nervioso somatosensorial periférico o central y que resulta de una lesión directa, compresión, o similares, en el tejido nervioso sin ningún estímulo dañino para un nociceptor.

Como fármaco terapéutico para el dolor neuropático, se han utilizado anticonvulsivos, antidepresivos y agentes ansiolíticos, así como antiepilépticos, incluyendo la pregabalina y la gabapentina, que son ligandos a25 de los canales de calcio (documento que no es de patente 1). Entre éstos, la pregabalina es un fármaco terapéutico estándar mundial para el dolor neuropático, pero se ha sabido que la administración de pregabalina causa con frecuencia efectos secundarios, tales como mareos, somnolencia, ataxia, debilidad y similares, que se cree que se basan en los efectos inhibidores sobre el sistema nervioso central (documento que no es de patente 2).

A efectos de reducir la dosis de pregabalina o gabapentina, se ha estudiado la utilización combinada de estos ligandos a25 de los canales de calcio con varios fármacos en los últimos años, y se ha descrito que se puede obtener un efecto analgésico sinérgico mediante la utilización combinada, por ejemplo, de un ligando a2ó de los canales de calcio con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo (documento de patente 1) o con otros fármacos (documentos de patente 2 a 1 y documentos que no son de patente 8 a 12), o mediante la utilización combinada de gabapentina con un analgésico no opioide acetaminofeno (documento que no es de patente 3) o nitro-paracetamol (documento que no es de patente 4), o con un analgésico opioide oxicodona (documento que no es de patente 5) o morfina (documento que no es de patente 13), o con un derivado de la vitamina B1 benfotiamina (documento que no es de patente 6) o la vitamina B12 cianocobalamina (documento que no es de patente 6). Además, también se ha descrito que se puede obtener un efecto analgésico sinérgico mediante la utilización combinada de 3 fármacos, gabapentina, donepezil (inhibidor de la colinesterasa) y duloxetina (inhibidor de recaptación de serotonina y noradrenalina) (documento que no es de patente 7).

DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR

DOCUMENTOS DE PATENTE

Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de

patente 1: WO 4/16259 patente 2: WO 1/25931 patente 3: WO 9/2158 patente 4: WO 8/79727 patente 5: WO 8/7972 patente 6: WO 7/9661 patente 7: WO 5/1239 patente 8: WO 5/25675 patente 9: WO 1/24792 patente 1: WO 1/1394 patente 11: WO 1/5577

DOCUMENTOS QUE NO SON DE PATENTE

Documento que no es de patente 1: Dooley y otros, Trends Pharmacol Sci, 27, volumen 28, pág. 75

Documento que no es de patente 2: Zaceara y otros, Seizure, 28, volumen 17, pág. 45

Documento que no es de patente 3: Hama y otros, Neuropharmacology, 21, volumen 58, pág. 758

Documento que no es de patente 4: Curros-Criado y otros, Br J Pharmacol, 29, volumen 158, pág. 61

Documento que no es de patente 5: Hanna y otros, Eur J Pain, 28, volumen 12, pág. 84

Documento que no es de patente 6: Mixcoatl-Zecuatl y otros, Methods Find Exp Clin Pharmacol, 28, volumen 3, pág. 431

Documento que no es de patente 7: Hayashida y otros, Eur J Pharmacol, 28, volumen 598, pág. 21

Documento que no es de patente 8: Tomicy otros, Eur J Pharmacol, 21, volumen 628, pág. 75

Documento que no es de patente 9: Parky otros, J Korean Med Sci, 28, volumen 23, pág. 678

Documento que no es de patente 1: Imai y otros, Eur J Pharmacol, 28, volumen 588, pág. 244

Documento que no es de patente 11: Coddy otros, Pain, 28, volumen 134, pág. 254

Documento que no es de patente 12: Hayashida y otros, Anesthesiology, 27, volumen 16, pág. 1213

Documento que no es de patente 13: De la O-Arciniega y otros, Pharmacol Biochem Behav, 29, volumen 92, pág. 457

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

Sin embargo, en la terapia de combinación con un ligando a25 de los canales de caldo, dado que dicha terapia está diseñada para reducir los efectos secundarios del ligando a25 de los canales de calcio per se, existen actualmente casos en los que no se muestra un efecto analgésico de manera suficiente debido a la dosis reducida del ligando a25 de los canales de calcio, y casos en los que aparecen nuevos efectos secundarios debido a la mayor dosis del fármaco utilizado en combinación con aquel. Por ejemplo, en la utilización combinada de gabapentlna y morfina, se ha descrito que se produce un deterioro en la coordinación motora a una dosis suficiente para obtener el efecto analgésico sinérgico (documento que no es de patente 13). Por lo tanto, se ha pensado que, incluso en el caso de la utilizar cualquier otro fármaco en combinación con aquel, es difícil evitar la aparición de efectos secundarios en el sistema nervioso central, a la vez que se obtiene el efecto analgésico sinérgico.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático, mediante el cual se obtiene un efecto analgésico mejorado de forma sinérgica a una dosis a la que un ligando a25 de los canales de calcio no produce ningún efecto secundario, y que el agente no produce ningún efecto secundario nuevo en el sistema nervioso central.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Los presentes inventores han estudiado de manera intensa a efectos de resolver los problemas descritos anteriormente y han descubierto que, cuando se utiliza un ligando a25 de los canales de calcio en combinación con un derivado de ciclohexano que muestra un efecto analgésico excelente contra el dolor neuropático, el efecto analgésico contra el dolor neuropático se mejora de manera sinérgica sin exacerbar los efectos secundarios del ligando a25 de los canales de calcio en el sistema nervioso central.

Es decir, la presente invención da a conocer un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático, comprendiendo dicho agente como ingredientes eficaces un derivado de ciclohexano representado por la siguiente

fórmula (I):

R5

[en el que A es un sustituyente representado por las fórmulas (lia) o (llb):

R7 R7

R1 y R2 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo; R5 y R6 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxilo o un grupo alquil C2-C5-carboniloxi, o, de manera opcional, forman juntos un grupo oxo; R7 y R8 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Z es un átomo de nitrógeno o un grupo metino. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando a25 de los canales de calcio.

En el derivado de ciclohexano descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es preferente que R1 y R2 sean cada uno, de manera independiente un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo metoxi; que R3 sea un átomo de hidrógeno; R4 sea un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo; y R5 y R6 sean cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo hidroxilo o un grupo acetiloxi (o R5 y R6, de manera opcional, pueden formar juntos un grupo oxo).

El ligando a25 de los canales de calcio mencionado anteriormente es, de manera preferente pregabalina o gabapentina, de manera más preferente pregabalina.

EFECTOS DE LA INVENCIÓN

El agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático de la presente invención pueden, a la vez que se reduce la dosis del ligando a25 de los canales de calcio, incrementar de manera sinérgica el efecto analgésico que tiene el ligando a25 de los canales de calcio, y reducir de manera drástica la aparición de los efectos... [Seguir leyendo]

1. Agente a utilizar en el tratamiento y la profilaxis del dolor neuropático, comprendiendo dicho agente como ingredientes eficaces un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) siguiente:

R4

R5

[en el que

A es un sustituyente representado por las fórmulas (lia) o (llb):

R7 R7

R1 y R2 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;

R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo;

R5 y R6 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxilo o un grupo alquil C2-Cs-carboniloxi, o, de manera opcional, forman juntos un grupo oxo;

R7 y R3 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;

Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;

Z es un átomo de nitrógeno o un grupo metino] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando a25 de los canales de calcio

2. Agente a utilizar según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo metoxi.

3. Agente a utilizar según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 es un átomo de hidrógeno.

4. Agente a utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo.

5. Agente a utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 y R6 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo hidroxilo o un grupo acetiloxi, o, de manera opcional, forman juntos un grupo oxo.

6. Agente a utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho ligando a25 de los canales de calcio es pregabalina o gabapentina.