Vesículas que comprenden un copolímero en bloque anfifílicos para uso en administración epitelial.

Una composición que comprende nanovesículas con un diámetro de 50-1000 nm que tienen un núcleo acuoso y encapsulado con el núcleo acuoso de las nanovesículas,

un agente químico, para el uso en un método de tratamiento mediante terapia, en la que el agente químico se administra de manera trans- y/o intra-epitelial a un cuerpo humano o animal a través de la epidermis, mucosa oral, cavidad bucal o mediante administración bronquial, en la que las nanovesículas comprenden un copolímero en bloque anfifílico que tiene un bloque hidrófilo y un bloque hidrófobo, la proporción del grado de polimerización del bloque hidrófilo respecto del bloque hidrófobo está en el intervalo de 1:2,5 a 1:8, y en la que el bloque hidrófilo está formado de monómeros polimerizables radicalmente insaturados etilénicamente que comprenden un monómero dipolar, en la que el monómero dipolar es 2- metacriloiloxietilfosforilcolina y el bloque hidrófobo está formado de metacrilato de (diisopropil) aminoetilo (DPA) o metacrilato de (dietil)aminoetilo (DEA).

Vesículas que comprenden un copollmero en bloque anflflllcos para uso en administración epitelial Campo de la invención

La invención se refiere a sistemas de administración trans- e intra-epitelial para introducir ingredientes farmacéuticamente o cosméticamente activos en el cuerpo humano o animal.

Antecedentes de la invención

Los sistemas vesiculares, que Incluyen los llposomas, se han Incorporado en muchas formulaciones cosméticas. Los liposomas son partículas coloidales, que en general comprenden principalmente fosfolfpldos y colesterol. Las moléculas lipídicas forman blcapas alrededor de un núcleo acuoso. Tanto la bicapa como el núcleo se pueden usar para retener y presentar agentes al tejido con el que entran en contacto (por ejemplo, la piel). La mayoría de estudios describen un efecto selectivo inespecífico, por lo que las vesículas permiten la acumulación de ingredientes en la capa córnea u otras capas superiores de la piel. Varios estudios han informado de la administración mejorada de una diversidad de sustancias farmacéuticas, que incluyen trlamclnolona, metotrexato, hldrocortisona, tretinoina, tacróllmus, rodamina, clclosporlna y antlandrógenos en y a través de la piel mediante el uso de formulaciones liposómicas.

La administración transdérmica mediante el uso de liposomas como vehículo se ha ¡lustrado en algunos casos en los que el fármaco retenido pudo atravesar todas las capas de la piel (Kato et al., J Pharm. Pharmacol, 1987 39(5): págs. 399-4). Varios estudios han demostrado que la composición de las vesículas, por ejemplo, la inclusión de ¡(pidos cutáneos (Fresta et al., J. Drug Target, 1996 4(2): p.95-11), lípidos cargados positivamente (Kitagawa et al., Chem Pharm Bull (Tokio), 26 54(2): p.242-4), y la presencia de tensioactivos en la bicapa (Hofland et al., Pharmaceutical Research, 1994 11(5): p.659-664) pueden tener efecto sobre la permeabilidad a las sustancias.

El estado de las bicapas lipídicas de las vesículas, concretamente la fase de cristal líquido o la fase de gel, también afecta a la administración dérmica y transdérmica: se cree que las vesículas en estado de cristal líquido son más eficaces. Tales resultados se han confirmado in vivo (Ogiso et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996 85(1): págs. 57-64). Otras propiedades fisicoquímicas, tales como la carga de las partículas, el tamaño de las partículas y el grado de formación de lámelas también pueden influir en el grado de transporte de sustancias.

Se han ideado vesículas distintas de los liposomas con el objetivo de mejorar la administración transdérmica y tópica de sustancias. Los ejemplos de estas incluyen las vesículas hechas de tensioactivos no iónicos (Niosomas) (Schreier et al., Journal of Controlled Release, 1994 3(1): p.1-15), vesículas que contienen un porcentaje elevado de etanol (etosomas) (Touitou et al., Drug Development Research, 2b 5(3-4): págs. 46-415) y vesículas ultraflexibles conocidas de otra manera como transfersomas. Los polimerosomas (vesículas formadas a partir de copolímeros en bloque anfifílicos) son los equivalentes poliméricos de los liposomas, y debido a su naturaleza macromolecular, se sabe que son mucho más resistentes y estables que sus homólogos lipídicos (Discher et al., Science 284 (1991), 1143-6). Además, su naturaleza macromolecular también permite un ajuste muy eficaz del grosor de la membrana. Recientemente, se han desarrollado polimerosomas sensibles al pH que pueden encapsular y transportar ADN plasmídico al citosol celular (Lomas etal., 27 Adv. Mater 19, 4238-4234).

Liaw et al. en Journal of Controlled Release 68 (2) 273-282, describe la administración percutánea de fentanilo mediante el uso de geles de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno). El polímero forma micelas que son capaces de penetraren la piel de un ratón atímico en 24 horas.

Jun Li et al., en Polymer Int., 28 57(2): págs. 268-274 (28), describe las propiedades de administración transdérmica de fármacos de nanopartículas de copolímeros anfifílicos mediante penetración cutánea in vivo. Se prepararon nanopartículas de copolímero de metoxi poli(etilen glicol)-bloque-poli(ácido D,L-láctico) cargadas de paclitaxel.

Sumario de la invención

En vista de la técnica anterior, sigue existiendo el deseo de proporcionar sistemas mejorados de administración trans- e intra-epitelial para introducir agentes químicos, en particular ingredientes farmacéuticamente o cosméticamente activos, en el cuerpo humano o animal. De acuerdo con este deseo, se proporciona una composición según la reivindicación 1 que comprende nanovesículas y, asociado a las vesículas, un agente químico, para el uso en un método de tratamiento mediante terapia, en la que el agente químico se administra de manera trans- y/o intra-epitelial a un cuerpo humano o animal, en la que las vesículas comprenden un copolímero en bloque anfifílico que tiene un bloque hidrófilo y uno hidrófobo.

Las vesículas son biocompatibles y no experimentan ninguna interacción citotóxica con las células epiteliales. Una célula acepta bien el polímero que forma las vesículas, y no induce ninguna respuesta inflamatoria, y se puede usar para administrar agentes químicos a células sin una toxicidad indebida. Las tasas de administración mejoran en comparación con los sistemas de administración descritos en la técnica anterior.

La invención descrita en la presente memoria se ocupa del uso de copolímeros en bloque que forman vesículas para la encapsulación de ingredientes farmacéuticamente y cosméticamente activos, y para la administración posterior de estos en y a través de los epitelios.

En esta invención se usan estructuras encerradas en membranas que comprenden copolímeros en bloque anfifllicos. Estos son capaces de imitar a los fosfolipídicos biológicos. Los pesos moleculares de estos polímeros son mucho mayores que los de los tensioactivos basados en fosfolípidos naturales, de forma que se pueden ensamblar en membranas más intrincadas (Battaglia, G. y Ryan, A. J. J. Am. Chem. Soc. 25, 127, 8757), lo que proporciona una estructura final con propiedades mecánicas y estabilidad coloidal mejoradas. Además, la naturaleza flexible de la síntesis de copolímeros permite la aplicación de diferentes composiciones y funcionalidades en un amplio intervalo de pesos moleculares, y por lo tanto de grosores de membrana. Asi, el uso de estos copolímeros en bloque como vehículos de administración ofrece ventajas significativas respecto de los vehículos usados en la técnica anterior.

En vez de usar micelas, que se han descrito en la técnica anterior, la presente invención usa vesículas, que en general se forman a partir de un número mayor de unidades de copolímero anfifílico que las micelas, y tienen moléculas de agua encapsuladas en su núcleo. Las vesículas permiten encapsular un mayor número de agentes químicos, y son más eficaces en la disociación y la liberación de este agente químico una vez absorbidas en el citosol celular.

Descripción detallada de la invención

Una vez que las vesículas detalladas anteriormente se absorben en las células, de manera ventajosa se disocian y liberan el agente químico dentro de la célula. La disociación se puede favorecer mediante una diversidad de mecanismos, pero en general se favorece mediante la sensibilidad al pH del copolímero en bloque. Preferiblemente, uno de los bloques tiene un grupo pendiente con un pKa en el intervalo de 3, a 6,9. Sin desear limitarse a ninguna teoría, el mecanismo de interiorización celular (endocitosis) de las vesículas implica la envoltura dentro de membranas fosfolipldicas producidas por orgánulos endocíticos tales como las vesículas de transporte, fagosomas, o pinosomas, dependiendo de la ruta endocítica concreta. El orgánulo endocltico se separa de la membrana celular y lleva las vesículas al interior de la célula para su procesamiento posterior. Independientemente de la ruta endocítica, las vesículas interiorizadas experimentan una reducción del pH local desde un pH 7,4 hasta pH 5-6 una vez dentro del orgánulo. Esta caída del pH es suficiente para desencadenar la ruptura de las vesículas cargadas de agente activo y para liberar del agente químico. Como esta transición está limitada dentro de una semi-permeable membrana de un orgánulo, el incremento repentino del número de partículas se corresponde con un gran incremento de la presión osmótica. Esto provoca la lisis de la membrana fosfolipídica del orgánulo endocltico, lo que libera el agente químico en el citosol de la célula.

La composición de esta invención normalmente es acuosa y, por lo tanto, en general las vesículas están en disolución... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende nanovesiculas con un diámetro de 5-1 nm que tienen un núcleo acuoso y encapsulado con el núcleo acuoso de las nanovesiculas, un agente químico, para el uso en un método de tratamiento mediante terapia, en la que el agente químico se administra de manera trans- y/o intra-epitelial a un 5 cuerpo humano o animal a través de la epidermis, mucosa oral, cavidad bucal o mediante administración bronquial, en la que las nanovesiculas comprenden un copolímero en bloque anfifílico que tiene un bloque hidrófilo y un bloque hidrófobo, la proporción del grado de polimerización del bloque hidrófilo respecto del bloque hidrófobo está en el intervalo de 1:2,5 a 1:8, y en la que el bloque hidrófilo está formado de monómeros polimerizables radicalmente insaturados etilénicamente que comprenden un monómero dipolar, en la que el monómero dipolar es 2- 1 metacriloiloxietilfosforilcolina y el bloque hidrófobo está formado de metacrilato de (diisopropil) aminoetilo (DPA) o metacrilato de (dietil)aminoetilo (DEA).