Uso de SFRP-3 en la evaluación de la insuficiencia cardíaca.

Un procedimiento para evaluar la insuficiencia cardíaca en un individuo que comprende las etapas de

a) medir en una muestra obtenida del individuo la c 5 oncentración del marcador proteína relacionada con Frizzled secretada 3 (SFRP-3),

b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de uno o más de otros marcadores de insuficiencia cardíaca, y

c) evaluar la insuficiencia cardíaca comparando la concentración determinada en la etapa (a) y opcionalmente la(s) concentración/concentraciones determinada(s) en la etapa (b) con la concentración de este marcador o estos marcadores como se establece en una muestra de control, en el que dicha muestra se selecciona del grupo que consiste en suero, plasma y sangre completa y, en el que un incremento en la proteína SFRP-3 es indicativo de insuficiencia cardíaca.

Uso de SFRP-3 en la evaluación de la insuficiencia cardíaca Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para evaluar la insuficiencia cardíaca en un individuo comprendiendo las etapas de a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración del marcador proteína relacionada con Frizzled secretada 3 (SFRP-3) , de b) medir opcionalmente en la muestra la concentración de uno o más de otros marcadores de insuficiencia cardíaca, y de evaluar la insuficiencia cardíaca comparando la concentración determinada en la etapa (a) y opcionalmente la (s) concentración/concentraciones determinada (s) en la etapa (b) con la concentración de este marcador o estos marcadores como se establece en una muestra de control. También se divulgan el uso de SFRP-3 como proteína marcadora en la evaluación de la insuficiencia cardíaca y una combinación de marcadores que comprende SFRP-3.

Antecedentes de la invención La insuficiencia cardíaca (HF) es un importante y creciente problema de salud pública. En los Estados Unidos, por ejemplo, aproximadamente 5 millones de pacientes tienen HF y más de 550.000 pacientes se diagnostican con HF por 20 primera vez cada año (In: American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics: 2008 Update, Dallas, Texas, American Heart Association (2008) ) . De forma similar, las estadísticas de los Estados Unidos muestran que la HF es el principal motivo de 12 a 15 millones de visitas al consultorio y 6, 5 millones de días de hospitalización cada año. De 1990 a 1999, el número anual de hospitalizaciones se ha incrementado de aproximadamente 810.000 a más de 1 millón para la HF como diagnóstico primario y de 2, 4 a 3, 6 millones para la HF como diagnóstico primario o 25 secundario. En 2001, casi 53.000 pacientes murieron de HF como causa principal. La insuficiencia cardíaca es principalmente una afección de ancianos, y por tanto, el "envejecimiento de la población" ampliamente reconocido también contribuye al incremento en la incidencia de la HF. La incidencia de la HF se acerca al 10 por 1000 en la población después de los 65 años. Sólo en los EE. UU., los costes directos e indirectos estimados totales para la HF en 2005 fueron aproximadamente de 27, 9 miles de millones $ y anualmente se gastan aproximadamente 2, 9 miles de millones $ en fármacos para el tratamiento de la HF (véanse las estadísticas de la AHA citadas anteriormente) .

Insuficiencia cardíaca La insuficiencia cardíaca se caracteriza por una pérdida en la capacidad del corazón de bombear tanta sangre como el

cuerpo necesita. Insuficiencia no quiere decir que el corazón haya parado de bombear sino que no bombea la sangre tan eficazmente como debería.

La NYHA [New York Heart Association] y la ACC/AHA [American Association of Cardiology/American Heart Association] han establecido clases funcionales de HF para calibrar la progresión de la enfermedad. El esquema de clasificación de la NYHA tiene cuatro clases de estados de enfermedad: La clase 1 es asintomática para cualquier nivel de esfuerzo. La clase 2 es sintomática para un esfuerzo intenso y las clases III y IV son sintomáticas para un esfuerzo leve y sin esfuerzo, respectivamente.

En el esquema de la ACC/AHA de cuatro fases, la fase A es asintomática pero está en riesgo de desarrollar HF. En la 45 fase B existen pruebas de disfunción cardíaca sin síntomas. En la fase C existen pruebas de disfunción cardíaca con síntomas. En la fase D, el sujeto tiene síntomas de HF a pesar de un tratamiento máximo.

Etiología de HF

Médicamente, la insuficiencia cardíaca (HF) se debe apreciar como una enfermedad compleja. Puede estar provocada por la aparición de un acontecimiento desencadenante tal como un infarto de miocardio (ataque al corazón) o ser secundaria de otras causas tales como hipertensión, diabetes o anomalías cardíacas tales como valvulopatía. El infarto de miocardio u otras causas de HF dan como resultado una disminución inicial en la capacidad de bombeo del corazón, por ejemplo dañando el miocardio. Puede que esta disminución en la capacidad de bombeo no sea 55 perceptible de inmediato, debido a la activación de uno o más mecanismos de compensación. Sin embargo, se ha descubierto que la progresión de la HF es independiente del estado hemodinámico del paciente. Por lo tanto, los cambios perjudiciales provocados por la enfermedad están presentes y son permanentes aún cuando el paciente permanece asintomático. De hecho, los mecanismos de compensación que mantienen la función cardiovascular normal durante las fases tempranas de la HF pueden contribuir realmente a la progresión de la enfermedad a largo 60 plazo, por ejemplo ejerciendo efectos perjudiciales sobre el corazón y su capacidad para mantener un nivel suficiente de flujo sanguíneo en la circulación.

Algunos de los cambios fisiopatológicos más importantes que se producen en la HF son (i) activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, (ii) disfunción endotelial sistémica y (iii) remodelación miocárdica.

(i) Los tratamientos dirigidos específicamente a contrarrestar la activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal incluyen agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (betabloqueantes) , inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) , determinados bloqueantes de los canales de calcio, nitratos y agentes bloqueantes de la endotelina-1. Los bloqueantes de los canales de calcio y los nitratos, aunque producen una mejora clínica, no han demostrado claramente que prolonguen la supervivencia, mientras que los betabloqueantes y los inhibidores de ACE han demostrado que prolongan significativamente la vida, ya que presentan antagonistas de la aldosterona. Los estudios experimentales que usan agentes bloqueantes de la endotelina-1 han demostrado un efecto beneficioso.

(ii) La disfunción endotelial sistémica es una característica bien reconocida de HF y está claramente presente en el momento en que están presentes signos temporales de insuficiencia ventricular izquierda. La disfunción endotelial es importante con respecto a la relación íntima de la microcirculación miocárdica con los miocitos cardíacos. Las pruebas sugieren que la disfunción microvascular contribuye significativamente a la disfunción de los miocitos y a los cambios morfológicos que dan lugar a una insuficiencia miocárdica progresiva.

En términos de fisiopatología subyacente, las pruebas sugieren que la disfunción endotelial puede estar provocada por una ausencia relativa de NO lo que se puede atribuir a un incremento en la formación de O2 vascular por una oxidasa dependiente de NADH y la posterior eliminación en exceso de NO. Los posibles factores que contribuyen al incremento en la producción de O2 incluyen un incremento en el tono simpático, norepinefrina, angiotensina II, endotelina-1 y TNF-α. Además, los niveles de IL-10, un citocina antiinflamatoria clave, son inapropiadamente bajos en relación con los niveles de TNF-α. Ahora se cree que los niveles elevados de TNF-α, con citocinas proinflamatorias asociadas incluyendo IL-6, y receptores de TNF-α solubles, desempeñan un papel significativo en la evolución de la HF provocando una disminución en la contractilidad miocárdica, dilatación biventricular e hipotensión, y probablemente están implicados en la activación y disfunción endotelial. También se cree que TNF-α puede desempeñar un papel en la atrofia muscular hasta el momento inexplicable que se produce en pacientes con HF grave. Los estudios preliminares en pequeños números de pacientes con tratamiento con receptores de TNF solubles han indicado mejoras en la clasificación funcional de NYHA y en el bienestar del paciente, medidos por índices de calidad de vida.

(iii) La remodelación miocárdica es un proceso complejo que acompaña la transición de la insuficiencia cardíaca de asintomática a sintomática, y se puede describir como una serie de cambios adaptivos dentro del miocardio, como alteraciones en la forma, masa y volumen ventriculares (Piano, M.R., et al., J. Cardiovasc. Nurs. 14 (2000) 1-23; Molkentin, J.D., Ann. Rev. Physiol. 63 (2001) 391-426) . Los principales componentes de la remodelación miocárdica son las alteraciones en la biología de los miocitos, como la hipertrofia miocitaria, pérdida de miocitos por necrosis o apoptosis, alteraciones en la matriz extracelular y alteraciones en la geometría de la cavidad ventricular izquierda. No queda claro si la remodelación miocárdica es simplemente la respuesta del órgano final que se produce con los años de exposición a los efectos tóxicos de la estimulación neurohormonal a largo plazo, o si la remodelación miocárdica contribuye de forma independiente a la progresión de... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para evaluar la insuficiencia cardíaca en un individuo que comprende las etapas de a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración del marcador proteína relacionada con Frizzled secretada 3 (SFRP-3) ,

b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de uno o más de otros marcadores de insuficiencia cardíaca, y 10

c) evaluar la insuficiencia cardíaca comparando la concentración determinada en la etapa (a) y opcionalmente la (s) concentración/concentraciones determinada (s) en la etapa (b) con la concentración de este marcador o estos marcadores como se establece en una muestra de control, en el que dicha muestra se selecciona del grupo que consiste en suero, plasma y sangre completa y, en el que un incremento en la proteína SFRP-3 es indicativo de insuficiencia cardíaca.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque además dicha muestra es suero.

3. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque además dicho

uno o más de otros marcadores se seleccionan del grupo que consiste en un marcador de péptido natriurético, un marcador de troponina cardíaca, y un marcador de inflamación.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque además dicho uno o más de otros marcadores es NT-proBNP. 25

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque además dicho uno o más de otros marcadores es troponina T.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el marcador SFRP-3 se mide en una muestra 30 obtenida de un individuo con riesgo de insuficiencia cardíaca.

7. Uso de un nivel incrementado de la proteína SFRP-3 en una muestra seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, y sangre completa como molécula marcadora en la evaluación de la insuficiencia cardíaca.

8. Use de una combinación de marcadores que comprende un nivel incrementado de proteína SFRP-3 en una muestra seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, y sangre completa y uno o más de otros marcadores de insuficiencia cardíaca en la evaluación de la insuficiencia cardíaca.

9. Uso de la combinación de marcadores de acuerdo con la reivindicación 8, en el que uno o más de otros marcadores se selecciona del grupo que consiste en un marcador de péptido natriurético, un marcador de troponina cardíaca y un marcador de inflamación.

10. Uso de una combinación de marcadores de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende al menos SFRP-3, y

NT-proBNP. 45

Fig. 1A

Semanas de edad

Fig. 1B

Semanas de edad

Fig. 2

Función cardíaca en ratones AB y controles

sem. 4 sem. 8 sem. Tiempo (postcirugía)

sem. 4 sem. 8 sem. Tiempo (postcirugía)