Uso de oligómeros de ácido láctico en el tratamiento de infecciones ginecológicas.

Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones ginecológicas,

mediante administración del uno o más oligómeros de ácido láctico a la vagina, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico tiene la siguiente fórmula I**Fórmula**

en la que n es un número entero de 2 a 25.

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DESCRIPCIÓN

Uso de oligómeros de ácido láctico en el tratamiento de infecciones ginecológicas Campo de la invención La presente invención describe el uso de oligómeros de ácido láctico (OMLA) para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones ginecológicas tales como infecciones microbianas o virales, particularmente vaginosis bacteriana. Además de ello, los productos oligoméricos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento o profilaxis de cualquier enfermedad o afección en la que se desea un pH ácido por debajo de aproximadamente 4, 0 ó 4, 5 o como excipientes que liberan un ácido durante un periodo prolongado de tiempo con el fin de mantener un pH adecuadamente bajo en el entorno. La invención también describe oligómeros de ácido láctico, así como productos oligoméricos que contienen mezclas específicas de oligómeros de ácido láctico específicos. Específicamente, la presente invención describe oligómeros de ácido láctico en el intervalo de dímero a dodecámero y el uso de los mismos. Los oligómeros se presentan normalmente como una formulación. p. ej., en forma de un dispositivo o un kit.

Antecedentes de la invención Infecciones ginecológicas o del tracto reproductor se refieren generalmente a tres tipos diferentes de infección que afectan al tracto reproductor. Infecciones endógenas incluyen la vaginosis bacteriana y la candidiasis, que resultan de un crecimiento excesivo de organismos que normalmente están presentes en la vagina. Las infecciones endógenas representan la forma más común de las infecciones del tracto ginecológico inferior (LGTIs) en todo el mundo, y se pueden tratar fácilmente. Sin embargo, habitualmente vuelven a aparecer, lo cual es un problema médico importante. Las infecciones iatrogénicas representan un segundo grupo que se produce cuando el agente infeccioso (una bacteria u otro microorganismo) se introduce en el tracto reproductor a través de diversas vías tales como la regulación menstrual, aborto inducido, la inserción del DIU (siglas de dispositivo intra-uterino) o durante el parto. Finalmente, las infecciones de transmisión sexual (STIs) son causadas por microorganismos tales como virus, bacterias o microorganismos parásitos que se transmiten a través de la actividad sexual con una pareja infectada. Entre las STIs hay varias enfermedades graves como el VIH, chlamydia trachomatis, condiloma accuminata, sífilis y Neisseria gonorrhea. Las STIs pueden afectar tanto a hombres como a mujeres, pero también se puede producir una transmisión de madres a hijos durante el embarazo y el parto.

La vaginosis bacteriana (BV) es la infección endógena más frecuente y también es la afección médica más común del tracto genital femenino. La BV está vinculada a un aumento de las complicaciones en el embarazo, y puede estar implicada en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria pélvica y riesgo de las mujeres de contraer el VIH. Aún quedan muchas preguntas acerca de su etiología, lo que complica el tratamiento de las infecciones recurrentes. La BV es un crecimiento excesivo de bacterias anaerobias y una falta de la flora normal de lactobacilos, lo cual resulta en un desequilibrio de la flora vaginal normal. Durante el embarazo BV se asocia con resultados perinatales adversos y es una causa de parto prematuro. La identificación y el tratamiento de la BV pueden reducir el riesgo de tales consecuencias. Se ah sometido a ensayo una gama de opciones terapéuticas con el fin de controlar o prevenir las recurrencias de la BV.

Todavía no se sabe si los episodios frecuentes de BV son el resultado de la re-infección o la recidiva. La asociación de la BV con un comportamiento sexual sugiere que la BV se transmite sexualmente y que los episodios adicionales pueden ser debidos a la reinfección. Sin embargo, la evidencia no apoya la teoría de transmisión sexual y re-infección y varios estudios de evaluación de los factores de riesgo para episodios repetidos de BV sugieren que se debe a la recidiva. Las mujeres que desarrollan una recurrencia temprana tienden a quejarse de descarga anormal al final de la terapia. Además de ello, las mujeres asintomáticas, quienes se consideran curadas después del tratamiento, continuaban teniendo una flora vaginal anormal. Además de ello, cuanto más grave es la anormalidad, más temprana suele ser habitualmente la recurrencia.

El valor de bacterioterapia, utilizando bacterias inofensivas para desplazar a los organismos patógenos sigue sin resolverse.

Síntomas psicosexuales con falta de libido y la ansiedad acerca de la infección pueden ser reseñados por algunas mujeres como una consecuencia de episodios recurrentes de la vaginosis bacteriana y el mal olor asociado. Sin embargo, el tratamiento simultáneo de la pareja masculina no reduce la tasa de recidiva de la BV. Sin embargo, el uso del condón con sus parejas sexuales masculinas puede ayudar a reducir el riesgo de recidiva de la vaginosis bacteriana. El uso de anticonceptivos hormonales no aumenta la incidencia de vaginosis bacteriana, mientras que las mujeres con un dispositivo intrauterino o el sistema in situ pueden tener un mayor riesgo de BV.

Andersch, B. et al.: â??Bacterial vaginosis and the effect of intermittent prophylactic with an acid lactate gelâ??, Gynaecologic and obstretric investigation, vol. 30, Nº 2, 1990, páginas 114-119, describe el uso de un gel de lactato para el tratamiento profiláctico intermitente de vaginosis bacteriana. Sin embargo, no se describe oligómero de ácido láctico alguno.

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Flujo vaginal El flujo vaginal es un síntoma que se presenta comúnmente, que puede ser fisiológico o patológico. Mientras que la BV sigue siendo uno de los diagnósticos más comunes en las mujeres que asisten a clínicas de medicina genito-urinaria, la candidiasis vulvovaginitis es otra causa infecciosa común del flujo vaginal que afecta a aproximadamente el 75% de las mujeres en algún momento de su vida reproductiva. Aproximadamente el 50% de los casos de vaginosis bacteriana son asintomáticos y la verdadera prevalencia de esta afección en la comunidad es incierta. Los lactobacilos que colonizan el epitelio vaginal puede jugar un papel en la defensa contra la infección. La flora vaginal normal (lactobacilos) mantiene el pH vaginal entre 3, 8 y 4, 4. La calidad y cantidad de flujo vaginal pueden ser alteradas en la misma mujer a lo largo del tiempo. Hay una amplia variación en el flujo vaginal y cada mujer tiene su propio sentido de la normalidad y lo que es aceptable o excesivo.

El principal problema de la secreción vaginal patógena es el mal olor. Este olor tiene las características de un olor a pescado podrido que es característico para la vaginosis bacteriana y es provocado por aminas, principalmente trimetilamina. Otras manifestaciones clínicas pueden ser una descarga excesiva y un sentido de falta de frescura.

Descripción detallada de la invención Como se desprende de lo anterior, existe una necesidad de desarrollar formulaciones que sean adecuadas para uso en la gestión de infecciones ginecológicas, particularmente la vaginosis bacteriana, y que permiten una administración menos frecuente en comparación con los regímenes de tratamiento conocidos hoy en día que requieren diariamente o más de una administración diaria.

Para este fin, los autores de la presente invención han encontrado que oligómeros de ácidos lácticos son adecuados para su uso. Por una parte, los oligómeros liberan ácido láctico una vez que se ponen en contacto con un medio acuoso y, por otra parte, los oligómeros sirven como un depósito de ácido láctico, es decir, no todo el ácido láctico es liberado inmediatamente; la liberación de ácido láctico depende del oligómero en cuestión.

En un aspecto principal, la presente invención proporciona el uso de uno o más oligómeros de ácido láctico para la preparación de una formulación para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones ginecológicas, mediante administración a la vagina.

El uno o más oligómeros de ácido láctico se pueden utilizar en el tratamiento o la profilaxis de afecciones que se benefician de un pH bajo, p. ej., en el entorno enfermo.

La presente invención describe nuevos oligómeros de ácido láctico. Por consiguiente, la presente invención describe un oligómero de ácido láctico con la siguiente fórmula I

** (Ver fórmula) **

en la que n es un número entero de 2 a 25 tal como, p. ej., de 2 a 20, de 3 a 25, de 3 a 20, de 2 a 15, de 3 a 15, de 2 a 10, de 3 a 10, de 4 a 10, o de 4 a 9. n puede depender más de la aplicación... [Seguir leyendo]

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1. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones ginecológicas, mediante administración del uno o más oligómeros de ácido láctico a la vagina, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico tiene la siguiente fórmula I

** (Ver fórmula) **

en la que n es un número entero de 2 a 25.

2. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la infección es una infección bacteriana.

3. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana se selecciona de vaginosis bacteriana, colpitis inespecífica, colpitis senil, cervicitis y uretritis.

4. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la infección es una infección por hongos.

5. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la infección por hongos se selecciona de candidiasis (Candida albicans) , criptococosis y actinomicosis.

6. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la infección es una infección viral.

7. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la infección viral se selecciona del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , virus Herpes simplex (HSV) , virus del papiloma humano (VPH) .

8. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es de 2 a 20, de 3 a 25, de 3 a 20, de 2 a 15, de 3 a 15, de 2 a 10, de 3 a 10, de 4, de 4 a 10 o de 4 a 9.

9. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico están presentes en un producto oligomérico que tiene un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 300 a aproximadamente 2.000.

10. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración total de los oligómeros HL2, HL3, HL4 y HL5 es de al menos aproximadamente 30% p/p, y en donde HL2 es el dímero de ácido láctico, HL3 es el trímero de ácido láctico, HL4 es el tetrámero de ácido láctico y HL5 es el pentámero de ácido láctico.

11. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración total de HL3 â?" HL8 es de al menos aproximadamente 30% p/p.

12. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico liberan ácido láctico a lo largo de un período de tiempo de al menos 8 horas, al menos 12 horas, tal como al menos 16 horas, al menos 20 horas, al menos 24 horas , al menos 36 horas, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días, o al menos 7 días cuando se exponen a agua a temperatura ambiente.

13. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico están comprendidos en una composición que comprende al menos 0, 01% p/p del uno o más oligómeros de ácido láctico.

14. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico están comprendidos en una composición que comprende de 0, 02% a 100% p/p, de 0, 1% a 95% p/p, de 1% a 95% p/p, de 1% a 96% p/p, de 5% a 95% p/p, de 10% a 90% p/p, de 15% a 90% p/p del uno o más oligómeros de ácido láctico.

15. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico están comprendidos en una composición que está diseñada para la administración vaginal.

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16. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico están comprendidos en una composición en forma de una composición sólida, semi-sólida o líquida.

17. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico están comprendidos en una composición en forma de un tampón, vagitorio, aerosol vaginal, copa vaginal, gel vaginal, inserto vaginal, parche vaginal, anillo vaginal, esponja vaginal, supositorio vaginal, crema vaginal, emulsión vaginal, espuma vaginal, loción vaginal, ungüento vaginal, polvo vaginal, champú vaginal, disolución vaginal, aerosol vaginal, suspensión vaginal, comprimido vaginal, varilla vaginal, espuma vaginal, disco vaginal, envase semipermeable y cualquier combinación de los mismos.

18. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico están comprendidos en una composición que comprende, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

19. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico se seleccionan del grupo que consiste en derivados de celulosa tal como hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC) , metil-celulosa, hidroxietil-celulosa (HEC) , hidroxipropil-celulosa (HPC) , etilhidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa y carboximetil- celulosa de sodio (CMC de Na) , derivados de almidón tal como almidón moderadamente reticulado, polímeros acrílicos tales como carbómero y sus derivados (Polycarbophyl, Carbopol®, etc.) ; poli (óxido de etileno) (PEO) , quitosano (poli- (D-glucosamina) ) ; polímeros naturales tales como gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucano, tragacanto, gelano, goma de xantano o goma guar, poli co (metilvinil-éter/anhídrido maleico) , celulosa microcristalina/Avicel®) , y croscarmelosa.

20. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la concentración de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables está en un intervalo de 0, 01 a 99, 9% p/p.

21. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en donde el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables son agentes que fomentan la mucoadhesividad vaginal y/o agentes de ajuste de la viscosidad.

22. Uno o más oligómeros de ácido láctico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más oligómeros de ácido láctico está comprendido en una composición que comprende, además, uno o más agentes antiadherencia.

23. Una composición farmacéutica que comprende uno o más oligómeros de ácido láctico según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-22, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, estando la composición en forma de un tampón, vagitorio, aerosol vaginal, copa vaginal, gel vaginal, inserto vaginal, parche vaginal, anillo vaginal, esponja vaginal, supositorio vaginal, crema vaginal, emulsión vaginal, espuma vaginal, loción vaginal, ungüento vaginal, polvo vaginal, champú vaginal, disolución vaginal, aerosol vaginal, suspensión vaginal, comprimido vaginal, varilla vaginal, espuma vaginal, disco vaginal, envase semipermeable y cualquier combinación de los mismos.

24. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil-metilcelulosa, metil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, etil-hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, almidón moderadamente reticulado, polímeros acrílicos; poli (óxido de etileno) , quitosano; y polímeros naturales.

25. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ácido láctico oligomérico contiene:

10. 20% p/p de HL2, 15-25% p/p de HL3, 10-20% p/p de HL4 y 8-15% p/p de HL5.

26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ácido láctico oligomérico contiene:

a 15% p/p de un ácido láctico dímero;

a 15% p/p de un ácido láctico trímero;

a 15% p/p de un ácido láctico tetrámero;

a 15% p/p de un ácido láctico pentámero.

27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ácido láctico oligomérico contiene:

2, 5 a 1, 0% p/p de un ácido láctico dímero;

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a 15% p/p de un ácido láctico trímero; 5 a 15% p/p de un ácido láctico tetrámero; 5 a 15% p/p de un ácido láctico pentámero.

28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ácido láctico oligomérico contiene:

5 a 15% p/p de un ácido láctico trímero; 5 a 15% p/p de un ácido láctico tetrámero; 5 a 15% p/p de un ácido láctico pentámero; 5 a 10% p/p de un ácido láctico hexámero; y 5 a 15% p/p de un ácido láctico heptámero.

29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ácido láctico oligomérico contiene: 2, 5 a 7, 5% p/p de un ácido láctico trímero; 5 a 10% p/p de un ácido láctico tetrámero; 5 a 10% p/p de un ácido láctico pentámero; 5 a 10% p/p de un ácido láctico hexámero; y 5 a 15% p/p de un ácido láctico heptámero.