Uso de lípidos terapéuticamente activos junto con el procedimiento de producción de lípidos terapéuticamente activos específicos de órganos/tejidos.

Lisofosfolípido que está unido covalentemente a ácidos gálicos o a asialoglicoproteínas,

para su uso para el tratamiento de enfermedades hepáticas inflamatorias, isquémicas o degenerativas.

Uso de lípidos terapéuticamente activos junto con el procedimiento de producción de lípidos terapéuticamente activos específicos de órganos/tejidos La presente invención se refiere a un lisofosfolípido que está enlazado covalentemente a ácidos gálicos o a asialoglicoproteínas para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del hígado. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de lípidos terapéuticamente eficaces específicos del hígado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del hígado, caracterizado por que la lisofosfatidiletanolamina (LisoFE) está unida al grupo carboxilo del ursodesoxicolato (UrsoDOCA) , grupo que ha sido convertido en un éster, para formar un compuesto Liso-FE.

Determinados lípidos terapéuticamente ventajosos son eficaces como proinflamatorios o antiinflamatorios (ANES y colaboradores - Nat. Cell. Biol. 2003; 6: 793-802) . El documento WO 01/51003 divulga conjugados de lípidos con ácidos gálicos para uso médico. Incluso en modelos in vitro de modelos de macrófagos y fagosomas, se pudo demostrar un efecto terapéutico de la fosfatidilcolina (FC) y la lisofosfatidilcolina (LisoFC) en el caso de la concentración de estos lípidos en las células afectadas sobre las actividades inflamatorias o en caso de alteración del metabolismo (ANES y colaboradores - Nat. Cell. Biol. 2003, 5: 793-802) . La acción terapéutica de la FC ya se había demostrado a modo de ejemplo en un modelo animal, la aplicación tópica de la fosfatidilincolina con efecto antiinflamatorio en modelos de rata protege la mucosa del colon frente a la colitis inducida por ácido acético y ácido trinitrobencenosulfónico (FABIAN y col. Digestion 1992, 53: 35-44; MOURELLE y col. - Gastroenterology 1996; 110: 1903-7) . Este principio también se aplicó en los seres humanos en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria crónica frecuente, colitis ulcerosa. Se pudo demostrar que la administración oral de fosfatidilcolina en forma de administración de liberación lenta con liberación en el intestino delgado inferior y en el intestino grueso, inhibe significativamente la actividad inflamatoria de la colitis ulcerosa (STREMMEL y col. - Gut 2005; 54: 966-997, Patente Europea 1105141 B1) . En comparación con un grupo de control tratado con placebo, se ha logrado como promedio un aumento del 70% de la actividad clínica en el 90% de los pacientes tratados con la FC. Al cabo de 3 meses, más de la mitad de los pacientes incluso alcanzaron la remisión clínica. Al mismo tiempo, los hallazgos endoscópicos y la histología en el intestino delgado inferior y en el intestino grueso, así como la calidad de vida de los pacientes mejoraron.

Sobre la base de los presentes resultados, es probable que las enfermedades asociadas a inflamaciones en otras células, tejidos y órganos, también se puedan tratar con lípidos con actividad antiinflamatoria además del tratamiento en el intestino delgado y el intestino grueso. Sin embargo, no es de esperar que la administración sistémica no selectiva, por ejemplo, de fosfatidilcolina logre el nivel de eficacia antiinflamatoria necesaria in situ, por lo que sería necesaria una administración local. Por lo tanto, por ejemplo, los lípidos antiinflamatorios se pueden administrar localmente como tales en el caso de trastornos inflamatorios locales como, por ejemplo, en la administración tópica de áreas inflamadas de la piel, en la instilación de cavidades articulares en el caso de la artrosis, en la inhalación de preparaciones adecuadas en el sistema bronquial para el tratamiento de la inflamación de los pulmones o en la instilación de suspensiones de lípidos en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, el esófago, estómago, duodeno y recto.

Se ha visto que la administración local en los órganos parenquimatosos como el hígado, el corazón y el cerebro es más difícil. Aunque esto podría llevarse a cabo como una perfusión local de las suspensiones de lípidos terapéuticamente eficaces o usando técnicas de embolización reversibles para lograr una concentración local elevada en estos órganos, estas no representan alternativas reales a la administración local en cuanto a la duración de la perfusión y los riesgos que son de temer con el uso de la técnica de embolización.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un uso de lípidos terapéuticamente eficaces para su concentración en órganos/tejidos específicos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, isquémicas o degenerativas y/o para estimular la regeneración del tipo mencionado en la introducción en todos los órganos, tejidos y células para prevenir riesgos y las perfusiones de larga duración, cuyo uso conduce a una concentración terapéuticamente eficaz de los lípidos en los órganos, tejidos y células.

El objeto anterior se consigue de acuerdo con la invención mediante las características de las reivindicaciones de patente 1, 7 y 8. Por consiguiente, el uso de estos lípidos terapéuticamente eficaces se configura de manera tal que los lípidos se unen durante la administración a ácidos gálicos o a asialoglicoproteínas como moléculas portadoras, para lo cual existen en las células de los órganos y/o tejidos sistemas de absorción específicos de las células.

El objeto anterior se consigue además con las características de la reivindicación 6. Por consiguiente, un procedimiento para la producción de lípidos terapéuticamente eficaces, específicos de órganos/tejidos del tipo mencionado en la introducción se configura de tal manera que la lisofosfatidiletanolamina (LisoFE) está acoplada al grupo carboxilo del de ursodesoxicolato (UrsoDOCA) , grupo que ha sido convertido en un éster para formar un compuesto LisoFE-DOCA.

Se ha reconocido de acuerdo con la invención que una concentración específica de estos lípidos se puede conseguir también en órganos parenquimatosos para evitar técnicas de embolización o perfusión utilizando lípidos que están unidos a moléculas portadoras si existen sistemas de absorción específicos de células, tejidos u órganos para las moléculas portadoras. Además, se sabe que las células no pueden absorber lípidos complejos, tales como, por ejemplo, fosfatidilcolina y, por lo tanto, los lisofosfolípidos, que se puede demostrar que se incorporan a las células, se unen a las moléculas portadoras. Por consiguiente, es posible la absorción de los lípidos terapéuticamente eficaces selectivamente en las células, tejidos u órganos a una concentración terapéuticamente eficaz mediante este “sistema dirigido” específico de la célula. Así, por ejemplo, se puede obtener una concentración terapéuticamente eficaz de los lípidos en las células del hígado que han sufrido cambios inflamatorios con los compuestos lipídicos producidos de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 6.

De manera particularmente ventajosa, los lípidos terapéuticamente eficaces tienen acción antiinflamatoria o proinflamatoria. Si en las células, tejidos u órganos se consigue la acumulación específica de los lípidos proporcionados por las moléculas portadoras o debida a la administración directa, por inhalación o por administración gota a gota de los lípidos terapéuticamente eficaces, tales como por ejemplo, fosfatidilcolina o lisofosfatidilcolina (LisoFC) , estos pueden ejercer un efecto antiinflamatorio. Además de la simple sustitución de cualquier lípido ausente, el efecto terapéutico se imparte además mediante una actividad antiinflamatoria intrínseca de los lípidos por la influencia sobre los mediadores y las vías de transmisión de la señal. De esta manera, por ejemplo, las reacciones inflamatorias que se producen como respuesta fisiológica, por ejemplo, frente a mecanismos que provocan daño mecánico/degenerativo, relacionado con patógenos, isquémico, inducido por radicales libres, inmunológico o mecanismos que provocan daño debido a medicaciones, drogas, sustancias químicas o radiación, se pueden tratar con los lípidos terapéuticamente eficaces. Cuando estos lípidos se absorben en macrófagos o en otras células de defensa y del sistema inmunitario, también es posible un efecto inmunosupresor.

El uso de lípidos proinflamatorios está especialmente indicado para una regeneración deseada. Dado que la inflamación (provocada por mediadores tales como, por ejemplo, IL6 y TNFa) frecuentemente tiene como resultado la inducción de una regeneración, la regeneración, reparación e hiperplasia de las células se puede propagar mediante los lípidos proinflamatorios utilizados terapéuticamente, aplicados de nuevo por vía tópica. Por ejemplo, se puede usar la capacidad de regeneración del hígado para permitir posteriormente... [Seguir leyendo]

1. Lisofosfolípido que está unido covalentemente a ácidos gálicos o a asialoglicoproteínas, para su uso para el

tratamiento de enfermedades hepáticas inflamatorias, isquémicas o degenerativas. 5

2. Lisofosfolípido para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, siendo el lisofosfolípido la lisofosfatidilcolina o la lisofosfatidiletanolamina.

3. Lisofosfolípido para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, siendo el ácido gálico el ursodesoxicolato o el 10 desoxicolato 4. Lisofosfolípido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el lisofosfolípido puede ser liberado después de ser absorbido en las células del ligando.

5. Lisofosfolípido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual se administra directamente, por inhalación, gota a gota, por vía oral, intravenosa o intraperitoneal

6. Procedimiento para la producción de lípidos terapéuticamente eficaces hepatoespecíficos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del hígado, caracterizado por que la lisofosfatidiletanolamina (LisoFE) se une al grupo carboxilo del ursodesoxicolato (UrsoDOCA) , grupo que ha sido convertido en un éster, para formar un compuesto LisoFE-DOCA

7. Compuesto LisoFE-DOCA que se puede obtener de acuerdo con el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6. 25

8. Composición farmacéutica que contiene el compuesto LisoFE-DOCA de acuerdo con la reivindicación 7.