Uso de aminaftona en la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías.

Uso de aminaftona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías,

en el que dicha arteriopatía es la enfermedad de Raynaud secundaria a la conectivitis.

Uso de aminaftona en la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías

El objeto de la presente invención es un empleo novedoso del compuesto 2-hidroxi-3-metilo-1,4-naftohidroquinona- 2-p-aminobenzoato, conocido comúnmente con el nombre de aminaftona (de aquí en adelante definido, por motivos de simplicidad, como aminaftona), para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías, en el que dicha arteriopatía es la enfermedad de Raynaud secundaria a la conectivitis.

La aminaftona es un compuesto provisto de una actividad farmacológica conocida y comercialmente disponible en Italia y en otros países desde hace muchos años; en Italia, por ejemplo, constituye la sustancia activa del fármaco CAPILLAREMA, una medicina de Laboratori Baldacci S.p.A., Pisa. Es conocida la capacidad de la aminaftona de actuar sobre la circulación capilar venosa, donde la misma ejerce una acción capaz de normalizar la vasopermeabilidad y aumentar la resistencia capilar en situaciones en las cuales las condiciones patológicas determinan alteraciones de la microcirculación.

En efecto, el fármaco viene ampliamente empleado para el tratamiento sintomático de la insuficiencia venosa crónica de las extremidades inferiores, una situación en la cual la estasis hemática afecta la microcirculación produciendo alteraciones de la estructura y de la funcionalidad capilar. Las propiedades clínicas y farmacológicas de este producto han sido publicadas en revistas científicas y han sido confirmadas en las mismas durante los últimos años por el uso terapéutico para el tratamiento de patologías venosas en países donde viene comercializado.

Sin embargo, hasta ahora no ha sido demostrado el hecho que la aminaftona también posee la capacidad de antagonizar eventos patológicos atribuibles a un estado inflamatorio de la estructura vascular arterial a través de mecanismos distintos de los conocidos en la actualidad.

Villaverde C.A. et al. (Rev Farmacol Clin Exp 6(1), 9-14 (1989)) describe los efectos beneficiosos de la aminaftona sobre la alteración de la microcirculación mesentérica de ratas provocada por inflamación.

En literatura se habla de la importancia del componente endotelial en la aterosclerosis, la microangiopatía diabética, la enfermedad de Raynaud, la enfermedad de Buerger, la arteriopatía obliterativa, la esclerosis sistémica, la conectivitis, la hipertensión pulmonar y, en general, en todas las enfermedades caracterizadas por un daño endotelial y/o remodelación vascular con una consiguiente isquemia tisular. En efecto, el endotelio vascular resulta ser un sistema que se compone de células activas metabólicamente y responsivas a estímulos fisiológicos. Dichos estímulos controlan de manera meticulosa el flujo sanguíneo, desempeñando un complejo papel en el control de la vasoreactividad, la agregación plaquetaria y la resistencia a la formación de trombos.

Para desempeñar adecuadamente su función, las células endoteliales sintetizan y secretan componentes del tejido conectivo y moléculas con actividad antagonista entre sí.

La inflamación endotelial constituye el fundamento de las patologías degenerativas/inflamatorias, con un carácter evolutivo, con la presencia de vacuolización, pérdida de integridad endotelial, infiltración perivascular de linfocitos, macrófagos, monocitos, fibroblastos e incremento de expresión de moléculas adhesivas con la formación de un potente vasoconstrictor endógeno, tal como la endotelina, con una posterior hiperplasia de la intima, proliferación de células musculares lisas de los vasos y una remodelación vascular.

Para reducir esta condición degenerativa flogística endotelial, actualmente se tienen a disposición algunos fármacos, tales como estatinas, que, sin embargo, exhiben una doble desventaja: son terapias caras y determinan, para un porcentaje para nada despreciable de pacientes, una forma de miopatía por estatinas.

En la actualidad también se tienen a disposición análogos moleculares de los prostanoides (endoprost), que, sin embargo, exhiben la desventaja de ser fármacos muy caros y no fáciles de administrar por lo que concierne a vías de administración, semivida de la molécula y efectos colaterales. De conformidad con lo anterior, sigue existiendo la necesidad de poder disponer de medios terapéuticos novedosos y eficaces para luchar contra la inflamación endotelial del sistema vascular arterial, reduciendo y/o eliminando de esta manera la causa primordial de arteriopatías, en particular de tipo degenerativo (obteniendo, por consiguiente, una mejora sustancial o la resolución completa de la enfermedad arterial).

El objeto de la presente invención es el de proporcionar una respuesta a la necesidad señalada con anterioridad.

Esos y otros objetos, que se pondrán de manifiesto a partir de la descripción detallada que sigue, han sido obtenidos por la parte solicitante, que ha hallado de manera totalmente inesperada que un oportuno medicamento que incluye una cantidad eficaz de aminaftona puede dar una respuesta adecuada a los problemas señalados arriba.

Un objeto de la presente invención es el empleo de aminaftona para la preparación de un fármaco para el tratamiento de arteriopatías, en el que dicha arteriopatía es la enfermedad de Raynaud secundaria a la conectivitis.

En las reivindicaciones dependientes adjuntas se especifican realizaciones preferentes de la presente invención.

La presente invención se muestra en detalle en la descripción que sigue. Dicha invención, además, se muestra haciendo referencia a las figuras de 1 a 3, adjuntas, en las que:

- la figura 1: muestra gráficamente el efecto inhibitorio ejercido por la aminaftona, en base a diferentes dosificaciones, sobre la expresión de la molécula adhesiva E-selectina (ELAM-1) por parte de células endoteliales humanas ECV 304. En particular, la figura 1 muestra la densidad de fluorescencia de ELAM-1 de membrana, determinada a través del análisis citofluorométrico (canal medio) en diferentes muestras de células ECV 304, en las siguientes condiciones, respectivamente:

a. ) en basal (Médium) y después de una incubación de 48 horas con medio basal adicionado con aminaftona con una dosificación de 4 mcg/ml (Amna);

b. ) después de una incubación/activación por 48 horas con IL-113 a 100 U/ml (IL-1) y, respectivamente, IL-1 adicionada con aminaftona (Amna) con concentraciones de 2; 4; 5 mcg/ml.

- la figura 2: muestra, mediante un gráfico de barras, el efecto inhibitorio ejercido por la aminaftona, en base a diferentes dosificaciones, sobre la producción de endotelina (ET-1) por parte de células endoteliales humanas ECV 304 incubadas/activadas con IL-1 p. En particular, la figura 2 muestra la evolución de la producción de ET-1, dosificada con un El A-Kit específico, en diferentes muestras de ECV 304 activadas con IL-1 (3 solamente a 100 U/ml (IL-1) y, respectivamente, con IL-1 adicionada con aminaftona con concentraciones de 2, 4, 6 mcg/ml (A2; A4; A6).

- la figura 3: muestra, mediante un gráfico de barras, el efecto inhibitorio ejercido por la aminaftona, en base a diferentes dosificaciones, sobre la producción de endotelina (ET-1) por parte de células endoteliales humanas no activadas ECV 304. En particular, la figura 3 muestra la evolución de la producción de ET-1 en diferentes muestras de ECV 304 no activadas con IL-1 p pero incubadas con el medio de cultivo (basal) solamente y, respectivamente, con medio basal adicionado con aminaftona con concentraciones de 2; 4; 6 mcg/ml (A2; A4; A6).

La presente invención se refiere al empleo de aminaftona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías, en el que dicha arteriopatía es la enfermedad secundaria de Raynaud secundaria a la conectivitis.

La preparación del medicamento de la presente invención viene llevada a cabo de manera tradicional utilizando, en función del tipo de formulación que se desea preparar, técnicas de preparación conocidas a las personas expertas en el sector farmacéutico. Dicha preparación incluye por lo menos una etapa en la cual una dosis eficaz terapéuticamente de sustancia activa aminaftona, objeto de la presente invención, viene adicionada con una cantidad de adecuados aditivos y excipientes seleccionados entre: vehículos, agentes tamponantes, lubricantes, dispersantes, aromatizantes, edulcificantes, estabilizadores, preservantes, antioxidantes comúnmente empleados en la técnica de formulación farmacéutica. A título puramente de ejemplo y no limitativo, entre los excipientes y aditivos muy preferentes pueden mencionarse: almidón, tween, aromas, tales como los de mandarina, pomelo, frambuesa, arándano, tutti fruti, sacarosa,... [Seguir leyendo]

1.- Uso de aminaftona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías, en el que dicha

arteriopatía es la enfermedad de Raynaud secundaria a la conectivitis.

2.- Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento es para administración enteral o parenteral.

3.- Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento es para administración oral.

4.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento contiene aminaftona en

una cantidad comprendida entre 30 y 150 mg/dosis; preferentemente de 50 a 100 mg/dosis.

5.- Uso según la reivindicación 3, en el que dicho medicamento además incluye una cantidad de excipientes

seleccionados entre: vehículos, agentes tamponantes, lubricantes, dispersantes, aromatizantes, edulcificantes, 10 estabilizadores, preservantes, antioxidantes comúnmente empleados en la técnica de formulación farmacéutica.

6.- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la dosificación diaria de dicho medicamento

está comprendida entre 30 y 350 mg/día; preferentemente, de 50 a 300 mg/día; aún más preferentemente, de 75 a 250 mg/día.