Tratamiento para fatiga relacionada con el cáncer.

El uso de un fármaco seleccionado de hormona liberadora de tirotropina (TRH),

análogos de TRH, sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de TRH y análogos de TRH en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de fatiga idiopática relacionada con el cáncer en un paciente humano que padece un trastorno neoplásico.

Tratamiento para fatiga relacionada con el cáncer.

Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento de trastornos metabólicos, inmunológicos y del sistema nervioso central que se presentan como fatiga grave y persistente en pacientes que padecen y/o tratados para enfermedades neoplásicas.

La fatiga relacionada con el cáncer (FRC) es el síntoma adverso más extendido relacionado con el cáncer y terapia para el cáncer. En un estudio reciente, pacientes con cáncer informaron que la fatiga es el síntoma más angustioso asociado a su cáncer y tratamiento para el cáncer (Richardson y col., 1995) . La FRC es un trastorno multicausal, multidimensional y complejo y de ahí que sea difícil de describir para pacientes, sus familias e incluso para los personales sanitarios (Portenoy y col., 1999) . A pesar de estas complejidades y dificultades, se ha hecho progreso considerable en diferenciar FRC de otras formas de fatiga que pueden experimentar los individuos sanos (Stone y col., 2000) . La FRC puede definirse mejor como una sensación inusual y persistente de cansancio que puede producirse con cáncer y terapia para el cáncer (Atkinson y col., 2000) . La FRC puede afectar tanto a la capacidad física como mental, y no se alivia por descanso. Es más grave, más consumidora de energía, de mayor duración y más continua que otras formas de fatiga (Glaus y col., 1996) . La FRC interfiere con el funcionamiento usual y tiene un efecto devastador sobre casi todos los aspectos de la vida de los pacientes. Tiene un efecto generalizado sobre la motivación. Adicionalmente, se dificulta el ocuparse de y completar una tarea. La característica más inusual de FRC es que no es aliviada por descanso o sueño adicional (Holly, 2000) . Para la mayoría de los pacientes con cáncer, la FRC es muy diferente de algo que hayan experimentado previamente. La mayoría de los actuales tratamientos farmacológicos y no farmacológicos ofrecidos por profesionales sanitarios se basan en pruebas anecdóticas.

Como los tratamientos para el cáncer novedosos y más eficaces han conducido a supervivencia más larga, la FRC y las cuestiones relacionadas con la calidad de vida han tomado un papel protagonista ya que la fatiga se ha vuelto más intensa y angustiosa (Curt y col., 2000) . Se han desarrollado instrumentos de selección mejores y más sensibles tales como el breve inventario de la fatiga (BFI) para identificar FRC (Mendoza y col., 1999) . Por tanto, ahora están disponibles amplios instrumentos tales como el inventario de fatiga multidimensional (MFI) para evaluar la compleja sintomatología de FRC (Smets y col., 1995 y Smets y col., 1996) .

Estudios que examinan la prevalencia de fatiga entre pacientes con cáncer de mama han encontrado que hasta el 99 % experimentan algún nivel de fatiga durante el transcurso de la radioterapia y/o quimioterapia, y más del 60 % valoran su nivel de fatiga como de moderado a grave (Stone y col., 1994) . Los estudios también han mostrado que la intensidad y duración de la fatiga experimentada por pacientes con cáncer de mama que están recibiendo tratamiento es significativamente superior a la experimentada por controles sanos (Irvine y col., 1994) . Cada vez hay más pruebas que sugieren que la fatiga puede persistir durante meses o incluso años después de completarse el tratamiento para el cáncer de mama, particularmente entre pacientes que han recibido quimioterapia adyuvante (de Jong y col., 2002) . Las pruebas también sugieren que años después del diagnóstico y tratamiento, la fatiga continúa ejerciendo un impacto negativo sobre la calidad de vida global entre supervivientes al cáncer de mama y produce mayor interferencia con el funcionamiento diario en supervivientes que en controles sanos (Dow y col., 1996) . Los pacientes con cáncer de próstata han informado altas tasas similares de fatiga con o sin tratamiento (Kunkel y col., 2000) .

Cinco factores se correlacionan altamente con FRC: anemia, hipotiroidismo, dolor, alteraciones del sueño y sufrimiento emocional (Mock y col., 2001) . El sufrimiento emocional oscila de estrés, depresión menor e inquietud a síntomas que cumplen criterios para trastorno depresivo mayor o un trastorno de ansiedad identificable (Valentine & Myers, 2001) . Los estudios han mostrado que el dolor, alteración del sueño y depresión están positivamente correlacionados con FRC. Sin embargo, esta relación no implica causalidad. Varios estudios fracasaron en encontrar una relación causa-efecto significativa entre estos factores y el desarrollo de FRC. Visser y Smets (1998) fracasaron en encontrar una relación tal entre depresión y fatiga en pacientes tratados con radioterapia, aunque ambos síntomas predijeron disminución de la calidad de vida. En un estudio realizado por Bower y col. (2000) , dolor, depresión y alteración del sueño predijeron fuertemente fatiga en supervivientes al cáncer de mama, pero el estudio fracasó en encontrar una relación causa-efecto para cualquiera de las tres variables.

Estos hallazgos enfatizan el hecho de que la FRC sea probablemente una entidad independiente y puede seguir siendo resistente al tratamiento después de tratamiento adecuado de otros síntomas. Los resultados de los estudios citados anteriormente sugieren que varios de estos factores están interrelacionados en una red de síntomas con fatiga y pueden tener mecanismos fisiológicos/bioquímicos comunes o solapantes (de Jong y col., 2002) . Mecanismos básicos de FRC pueden dividirse arbitrariamente en dos componentes principales: mecanismos periféricos que conducen a desequilibrio de energía y mecanismos centrales que engloban cambios en la función de los ejes hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA e) / hipotalámico-hipofisario-tiroides (HPT) , además de cambios intrínsecos en el circuito neural subyacentes a fatiga y activación (Gutstein, 2001) . Los procedimientos que conducen a equilibrio de energía negativa son bastante diversos.

Estudios recientes implican una función para la desregulación del eje HPA (especialmente cortisol) y para ciertas citocinas proinflamatorias endógenas (IL-1, IL-6, IFN, TNF) anormalmente producidas en muchos cánceres/tratamientos para el cáncer (Kurzock, 2001) . Greenberg y col. (1993) informaron de un aumento significativo en el nivel de fatiga y niveles de interleucina-1 (IL-1) beta entre pacientes con cáncer de próstata en la fase aguda de radioterapia. Bower y col. (2002) examinaron marcadores sensibles seleccionados de actividad inflamatoria en supervivientes al cáncer de mama. Estos marcadores incluyeron antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1ra) , receptor tipo II del factor de necrosis tumoral soluble (TNF-RII) y neopterina. El nivel de IL-1ra se correlaciona altamente con el nivel de IL-1; los niveles de TNF-RII se correlacionan con niveles de TNF-alfa y reflejan la actividad de TNF-alfa. La neopterina es secretada por macrófagos activados, la fuente primaria de actividad proinflamatoria. Las supervivientes al cáncer de mama fatigadas tuvieron niveles significativamente mayores de estos marcadores de actividad proinflamatoria y menores niveles en suero de cortisol que el grupo no fatigado.

El eje HPT y TRH

En 1969, los grupos conducidos por R Guillemin y A Schally anunciaron independientemente que la sustancia hipotalámica que hacía que la glándula pituitaria anterior liberara hormona estimulante de la tiroides es Lpiroglutamil-L-histidil-L-prolina-amida (pGlu-His-ProNH2) . Basándose en esta actividad biológica, el tripéptido se conoce como hormona liberadora de tirotropina (TRH) .

Hay casi 14.000 publicaciones sobre la TRH en la base de datos PubMed solo, que informan de un conjunto ampliamente diverso de hallazgos fisiológicos. La amplitud y alcance de estos informes son tanto sorprendentes como confusos. La administración de TRH a animales de laboratorio produce un espectro totalmente inesperado de efectos biológicos extrahipotalámicos. Quizás los efectos más únicos de TRH residan en sus acciones 'analépticas' para compensar la sedación y efectos depresores del comportamiento de prácticamente todas las clases de fármacos, que incluyen alcohol, anestésicos generales y otros fármacos psicoactivos. La TRH incluso activará animales en hibernación. En cambio, la TRH tiene acciones en la dirección opuesta de estos efectos de alerta activadora que incluyen actividades anticonvulsivas y antiansiedad. Y de forma interesante, la TRH tiene poca actividad demostrable en animales experimentales normales. Se encontró que la TRH tenía efectos antidepresores definidos, no obstante breves, en pacientes con depresión unipolar mayor. Estos hallazgos, confirmados por muchos pero no todos los investigadores, más que cualesquier otros, proporcionaron la base para... [Seguir leyendo]

1. El uso de un fármaco seleccionado de hormona liberadora de tirotropina (TRH) , análogos de TRH, sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de TRH y análogos de TRH en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de fatiga idiopática relacionada con el cáncer en un paciente humano que padece un trastorno neoplásico.

2. Uso según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una fatiga grave y persistente que no es aliviada por el descanso.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el fármaco es TRH o un análogo peptidomimético de TRH.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de un paciente que ha experimentado al menos uno de cirugía, tratamiento de radiación, tratamiento con un agente quimioterapéutico y tratamiento con agente inmunoterapéutico.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento adecuado para su uso en sujetos que presentan disfunción del eje HPA y/o actividad proinflamatoria.

6. Uso según la reivindicación 3, en el que el análogo peptidomimético de TRH tiene la fórmula:

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para administración por vía oral, transdérmicamente, mediante inhalación, mediante inyección, nasalmente o rectalmente.

8. Uso según la reivindicación 7 en la fabricación de un medicamento en una forma de dosificación para administración por vía oral de una a tres veces al día de manera que se proporcione de aproximadamente 0, 01 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg de un análogo peptidomimético de TRH al día.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento en una forma de dosificación que comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg de un análogo peptidomimético de TRH.