Tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca sintomática.

AGPI n-3 para su empleo en el tratamiento sintomático de HF en pacientes con fracción de expulsión ventricular izquierda

Tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca sintomática Campo de la invención La presente invención se refiere a la utilización de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (como ésteres etílicos, en lo sucesivo denominados "AGPI n-3") para el tratamiento sintomático de HF en pacientes que tienen fracción de expulsión ventricular izquierda <40% (FEVI <40%) , diabetes y/o colesterol total <200 mg/dl, preferiblemente â188 mg/dl para reducir la mortalidad o la hospitalización por una causa cardiovascular, en donde AGPI n-3 es una mezcla de ácidos grasos que tiene un contenido en EPA y DHA comprendido entre 75% y 95% en peso sobre el peso total de ácidos grasos y dicho AGPI n-3 se administra durante más de 3, 5 años a dichos pacientes.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardiaca es una afección que puede proceder de cualquier trastorno cardíaco estructural o funcional que afecta la capacidad del corazón para llenar con sangre o bombear una cantidad suficiente de sangre por el cuerpo. No debe confundirse con "cese de latidos", que se conoce como asistolia, o con paro cardíaco, que es el cese de la función cardiaca normal con posterior colapso hemodinámico que conduce a la muerte.

La insuficiencia cardiaca congestiva está a menudo sin diagnosticar debido a una falta de una definición universalmente aceptada y a dificultades en el diagnóstico, sobre todo cuando la afección se considera "leve". Incluso con la mejor terapia, la insuficiencia cardiaca está asociada a una mortalidad anual del 10%. Es la principal causa de hospitalización en personas mayores de 65 años.

La insuficiencia cardiaca se caracteriza por signos clínicos y síntomas secundarios a la respuesta inadecuada a los 20 requisitos metabólicos del cuerpo. Esta afección podría producirse de forma grave o presentar un curso crónico.

Las interpretaciones patofisiológicas de la insuficiencia cardiaca han tenido una notable evolución a lo largo del tiempo. Este síndrome se consideró como una insuficiencia de bombeo relacionada con una disfunción renal en las décadas '50-'60, una disfunción de bombeo relacionada con un aumento en la resistencia periférica en las décadas '70-'80 y se considera actualmente una insuficiencia de la función de bombeo relacionada con la activación neurohormonal con insuficiencias hemodinámicas resultantes que soportan una disfunción de muchos órganos y aparatos.

La presente farmacoterapia de la "función de bombeo" cardiaca comprende el empleo de fármacos que actúan mediante varios modos de acción en diferentes puntos de la etiopatogenia de las enfermedades.

Ejemplos no restrictivos de dichos fármacos son: inhibidores de las ECA (inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina) , diuréticos, fármacos inótropos positivos a no digitálicos tales como adrenérgicos e inhibidores de fosfodiesterasa, vasodilatadores arteriolares y venulares, p. ej. hidralazina y dinitrato de isosorbida, betabloqueadores p. ej. metoprolol y bisoprolol y derivados digitálicos, p. ej. digotoxina.

El envejecimiento de la población parece ser un factor contribuyente para ampliar la importancia del fenómeno.

El documento WO 02/058793 se refiere al empleo de ácidos grasos poliinsaturados para la prevención o el 35 tratamiento de la insuficiencia cardiaca. No se proporcionan datos experimentales en esta solicitud.

Lancet 1999 (354: 447-55) (estudio clínico de GISSI-Prevenzione) se refiere a la reducción de la mortalidad total en pacientes después de infarto de miocardio tratados con AGPI n-3 durante 3, 5 años.

El documento EP1310249 se refiere al empleo de ácidos grasos poliinsaturados para la prevención primaria de episodios cardiovasculares importantes en pacientes, que no han experimentado episodios de infarto previos. Sin embargo solamente algunos datos de animales se refieren en la solicitud de patente y estos no pronostican necesariamente la eficacia del fármaco en el tratamiento de la HF en seres humanos.

El documento WO 89/11521 describe un procedimiento industrial para la extracción de mezclas con alto contenido en ácidos poliinsaturados útiles en el tratamiento de patologías cardiovasculares.

Los documentos US 5502077, US 5656667, US 5698594 e IT 1235879, se refieren respectivamente a 45 hipertrigliceridemia, anomalías de la concentración de colesterol e hipertensión. Sin embargo, cada uno de los documentos citados trata con el tratamiento de factores de riesgo, no con enfermedades reales y declaradas.

El documento US 5753703 describe el empleo de L-carnitina o sus derivados junto con ácidos grasos poliinsaturados de la serie omega -3 o sus ésteres, en particular EPA y DHA, para la prevención y tratamiento de trastornos cardiovasculares, patologías vasculares, neuropatías diabéticas periféricas y trastornos aterosclerósicos, 50 tromboembolíticos y tisulares.

El documento EP0409903 describe un procedimiento para la preparación de mezclas en alta concentración de EPA y DHA y/o de sus ésteres útiles para el tratamiento de hiperlipidemia y patologías relacionadas, trombosis, infarto cardíaco, agregación plaquetaria, como anticoagulantes en la prevención de aterosclerosis, para el tratamiento de infarto cerebral, de lesiones y oclusiones causadas por espasmos vasomotores, de diabetes y sus complicaciones, de inflamaciones crónicas y agudas, de síntomas autoinmunitarios, en la prevención de efectos secundarios causados por antiinflamatorios no esteroideos en el aparato digestivo y en la prevención de tumores.

El documento CN 1082909 describe composiciones a base de ésteres etílicos de EPA y DHA y otros ácidos grasos poliinsaturados de la serie omega -3 junto con fosfolípidos de soja, oenothera odorata y ginkgetina, como agentes antitrombolíticos y contra la demencia para el tratamiento por ejemplo de la demencia y el infarto de miocardio.

El documento US 5760081 describe un método para impedir la fibrilación inminente del ventrículo miocárdico por infusión intravenosa de una composición que contiene EPA, donde el paciente en situación de riesgo de fibrilación inminente ha sido ya a menudo el protagonista de un episodio de infarto de miocardio y donde la infusión se efectúa en 3 horas del episodio de infarto, utilizando posiblemente inyección intracardiaca. Estas son siempre situaciones de extrema urgencia y de intervención parenteral, para el tratamiento específico de la fibrilación ventricular.

Clinical Drug Investigation 15 (6) , 473 se refiere a la administración de ésteres etílicos de EPA y DHA, a una dosis de 4 g al día para disminuir los triglicéridos y apolipoproteína C III total y aumentar la antitrombina III, en pacientes con síntomas anormales de lipoproteína plasmática y han experimentado un infarto de miocardio, habiendo sugerido por consiguiente que una administración de estas composiciones pueden dar como resultado una mejora en la concentración de lipoproteína y por consiguiente una disminución en los factores relativos de riesgo.

El documento WO 00/48592 describe el empleo de una mezcla de ésteres etílicos de EPA y DHA en cantidades mayores de 25% en peso., para evitar la muerte, en especial la "muerte súbita" en pacientes que han padecido ya un infarto de miocardio.

Marchioli et al. (The Lancet, vol. 354, 1999, págs. 447-455 y European Hearth Journal, vol. 22, 2001, págs. 20852013) describen un estudio que prueba el efecto protector de 3n-PUFA en pacientes con infarto de miocardio reciente.

Tavazzi et al. The European Journal of Hearth Failure, vol. 6, 2004 págs. 635-641 describe los fundamentos y el diseño de un estudio que investiga la administración prolongada de AGPI n-3 y rosuvastatina a pacientes que padecen HF sintomática. Los resultados del estudio no se presentan.

En el sector médico hay necesidad todavía de un método seguro y conveniente para la prevención de muertes, la reducción de las hospitalizaciones totales o de las hospitalizaciones por una causa cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Descripción de la invención

En un estudio clínico a gran escala se ha descubierto recientemente que los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (HF) tratados durante más de 3, 5 años con AGPI n-3 presentaban una reducción estadísticamente significativa de:

- el número de muertes por una causa cardiovascular, en especial arritmia; -el número de hospitalizaciones por cualquier causa; y -el número de hospitalizaciones por una causa cardiovascular, en especial el número de primeras hospitalizaciones por arritmias ventriculares.

Además un análisis de subgrupos predefinidos ha demostrado también que los pacientes que... [Seguir leyendo]

1. AGPI n-3 para su empleo en el tratamiento sintomático de HF en pacientes con fracción de expulsión ventricular izquierda <40% (FEVI < 40%) , diabetes y/o colesterol total < 200 mg/dl, preferiblemente â188 mg/dl para reducir la mortalidad o la hospitalización por una causa cardiovascular, en donde AGPI n-3 es una mezcla de ácidos grasos que tiene un contenido en EPA y DHA comprendido entre 75% y 95% en peso sobre el peso total de ácidos grasos y dicho AGPI n-3 se administra durante más de 3, 5 años a dichos pacientes.

2. AGPI n-3 para la utilización según la reivindicación 1, en donde los AGPI n-3 es una mezcla de ácidos grasos con un contenido en EPA y DHA de al menos 85% en peso sobre el peso total de ácidos grasos y el contenido total de AGPI n-3 es al menos del 90% en peso sobre el peso total de ácidos grasos .

3. AGPI n-3 para la utilización según la reivindicación 1, en donde los AGPI n-3 es una mezcla de ésteres etílicos de EPA y DHA en una proporción comprendida entre 0, 9 y 1, 5 y el contenido de éster etílico de EPA está comprendido entre 40 y 51% y el contenido de éster etílico de DHA está comprendido entre 34 y 45% en peso sobre el peso total de ácidos grasos.

4. AGPI n-3 para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis de AGPI 15 n-3 que debe administrarse a un paciente con HF sintomática es una dosis diaria de 1 g por vía oral .

5. AGPI n-3 para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además uno o más agentes adicionales para la administración en combinación, a saber junto con o por separado, sustancialmente a la vez o sucesivamente con los AGPI n-3.

6. AGPI n-3 para la utilización según la reivindicación 5, en donde el agente terapéutico se selecciona del grupo

consistente en: inhibidores de ECA, inhibidores de EPN, inhibidores de ECA/EPN, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I, diuréticos, fármacos inótropos positivos, inhibidores de la fosfodiesterasa, vasodilatadores arteriolares y venulares, beta-bloqueadores y glucósidos digitálicos, o una de sus mezclas.

7. AGPI n-3 para la utilización según la reivindicación 6, en donde el agente terapéutico es una estatina.

8. AGPI n-3 para la utilización según la reivindicación 7, en donde la estatina se selecciona del grupo consistente en: 25 simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, rovastatina y rosuvastatina.