Torio-227 para ser usado en radioterapia de enfermedad de partes blandas.

Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de torio-227 y complejante que se dirige a las partes blandas,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de partes blandas en un sujeto mamífero, en donde dicha cantidad eficaz es tal que al usarla se genera in vivo una cantidad aceptablemente no mielotóxica de radio-223 por desintegración nuclear del torio-227 administrado, y en donde el torio-227 está conjugado a un complejante de direccionamiento, en donde el complejante comprende un resto de direccionamiento con bioafinidad, en donde dicho resto de direccionamiento es uno que sirve para dirigir el complejo a la parte blanda a tratar, excluidos los osteótropos, liposomas y anticuerpos o fragmentos de anticuerpo conjugados a folato, y en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de torio-227 es de al menos 25 kBq/kg.

Torio-227 para ser usado en radioterapia de enfermedad de partes blandas Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento de radioterapia, más en particular a un procedimiento que implica el uso de torio-227 para el tratamiento de enfermedad de partes blandas.

Antecedentes de la invención

La muerte de determinadas células puede ser esencial para el tratamiento satisfactorio de una serie de enfermedades en los sujetos mamíferos. Los ejemplos típicos de esto están en el tratamiento de enfermedades malignas tales como sarcomas y carcinomas. Sin embargo, la eliminación selectiva de determinados tipos de células también puede desempeñar una función importante en el tratamiento de otras enfermedades, en especial las enfermedades hiperplásicas y neoplásicas.

Los procedimientos más habituales de tratamiento selectivo son en la actualidad la intervención quirúrgica, la quimioterapia y la radioterapia externa. El tratamiento selectivo con radionúclidos es, no obstante, un área prometedora y en desarrollo con el riesgo potencial de administrar una radiación muy citotóxica a tipos celulares que no deberían recibirla. Las formas más habituales de sustancias radiofarmacéuticas que en la actualidad están autorizadas para el uso en los humanos emplean radionúclidos que emiten (3 y/o y. Sin embargo, ha habido cierto Interés en el uso de radionúclidos de emisión a para los tratamientos debido a su capacidad para destruir células con más especificidad.

El margen de radiación de los emisores a típicos en los entornos fisiológicos es de generalmente menos de 1 pm, el equivalente a tan solo unos pocos diámetros de célula. Esto hace que estas fuentes sean muy apropiadas para el tratamiento de los tumores, Incluidas las mlcrometástasls, porque poca energía radiada traspasará más allá de las células diana y, por lo tanto, se podría disminuir al mínimo el daño al tejido sano circundante (véase Feinendegen et al., Radiat. Res. 148: 195-21 (1997). En cambio, una partícula (3 tiene una penetración de 1 mm o más en el agua (véase Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991)).

La energía de radiación de las partículas a es alta en comparación con las partículas p, los rayos y y los rayos X, que típicamente están entre 5 y 8 MeV, o 5 a 1 veces la de una partícula p y 2 o más veces la energía de un rayo y. Así pues, la llegada de una gran cantidad de energía a muy corta distancia da a la radiación a una transferencia energética lineal (LET, por su nombre en Inglés) excepclonalmente alta, una eficacia biológica relativa (RBE, por su nombre en Inglés) alta y un índice de realce del oxígeno (OER, por su nombre en Inglés) bajo, en comparación con la radiación p y la y (véase Hall, Radiobiology for the radiologist, quinta edición, Llpplncott Williams & Wllklns, Filadelfia PA, EE.UU, 2). Esto explica la citotoxlcldad excepcional de los radionúclidos de emisión a y también impone unas rigurosas exigencias sobre el nivel de control y el estudio de la distribución de los radionúclidos de emisión a que se necesitan para evitar los efectos secundarios inaceptables.

Muy pocos radionúclidos de emisión a se consideran útiles en la actualidad para el tratamiento con moléculas de acción selectiva (véase, por ejemplo, Feinendegen, más arriba y Wilbur, más arriba). Para establecer la adecuación de un núclido concreto, los candidatos se deben evaluar cuidadosamente en función de sus características físicas, propiedades químicas y también las propiedades del producto o productos de desintegración (a saber, sus núclldos derivados). Es frecuente el caso de que los núclidos derivados formados tras la desintegración de los radionúclidos de emisión a potencialmente terapéuticos sean también emisores a y/o den lugar a otros isótopos de emisión a cuando, a su vez, se desintegran. Por lo tanto, es esencial considerar las propiedades de los poslblles núclldos derivados cuando se valora la viabilidad terapéutica de un emisor a.

La tabla 1 que viene a continuación muestra las propiedades de desintegración física de los emisores a que hasta ahora se había propuesto ampliamente en la bibliografía que tenían posiblemente eficacia terapéutica.

Tabla 1

*Sem¡v¡da

Hasta ahora, la atención se ha centrado principalmente en el 211At y en el 213B¡, y estos dos núclidos se han explorado en ensayos de ¡nmunoterapla clínica.

Varios de los radionúclidos que se ha propuesto se ha visto que tienen una vida breve, a saber, tiene una semivida de menos de 12 horas. Tal brevedad de la semivida hace difícil producir y distribuir sustancias farmacéuticas radiactivas que contengan estos radionúclidos de una manera comercial. La administración de un núclido de vida breve también incrementa la proporción de la dosis de radiación que se emitirá en el cuerpo antes de que se alcance el sitio de destino.

Los dos núclidos de vida más larga, el 223Ra y el 225Ac, tienen una semivida más favorable en este sentido. Estos dos radionúclidos generan derivados de vida breve (los productos original y derivado emiten el conjunto un total de cuatro a), lo que podría crear una fuerte cascada a si la desintegración del producto original y del derivado tiene lugar en el mismo sitio. Sin embargo, si los núclidos derivados no quedan contenidos en el área de destino, entonces estos núclidos tienen la posibilidad de liberar grandes cantidades de radiación dañina en los tejidos sanos. También está el problema fundamental e importante de que el retroceso del núcleo derivado tras la desintegración a es muy energético (la liberación de un núcleo de helio a aproximadamente el 2 % de la velocidad de la luz imparte al núcleo derivado restante una cantidad de movimiento muy considerable).

La energía de retroceso de la emisión a en muchos casos provocará la liberación de los núclidos derivados desde la posición de desintegración del original. Esta energía de retroceso es suficiente para descomponer muchos núcleos derivados del entorno químico que podrían haber sujetado al original, p. ej., cuando el original estaba formando un complejo con un ligando tal como un quelante. Esto se producirá incluso cuando el derivado sea químicamente compatible, esto es, que puede formar un complejo con el mismo ligando. De igual forma, cuando el núclido derivado es un gas, en particular un gas noble como el ración, o es químicamente incompatible con el ligando, este efecto de liberación será incluso más grande. Cuando los núclidos derivados tienen una semivida de más de unos pocos segundos, pueden llegar por difusión al torrente circulatorio sin que se lo impida el complejante que sujeta al original. Estos derivados radioactivos libres pueden provocar a continuación una toxicidad sistémica indeseada.

Recientemente, el actinio 225 ha despertado cierto interés; sin embargo, la investigación sobre este núclido ha estado dificultada por la poca disponibilidad de una fuente del material. Se ha demostrado que el 225Ac se puede conjugar a anticuerpos monoclonales que lo enviarán selectivamente a los tejidos que contienen el antígeno. En particular, la patente internacional WO 1/66155 describe el uso de complejos de 225Ac emisor a-quelante-anticuerpo para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, hasta ahora los estudios indican que los anticuerpos marcados con 25Ac son muy tóxicos en los experimentos con animales.

Otros núclidos que se han mencionado que serían candidatos para el tratamiento médico con emisores a incluyen el 224Ra y el 226Ra (T1/2 = 16 años) que se ha utilizado con profusión a principios del siglo pasado, pero más tarde se abandonó debido a los efectos negativos a largo plazo, entre ellos el cáncer de huesos. Estos dos núclidos de radio producen derivados de radón que son gaseosos y que se difunden con rapidez desde el sitio ocupado por el núclido original. Hay también una ausencia general de conectores adecuados para la... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de torio-227 y complejante que se dirige a las partes blandas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de partes blandas en un sujeto mamífero, en donde dicha cantidad eficaz es tal que al usarla se genera in vivo una cantidad aceptablemente no mielotóxica de radio-223 por desintegración nuclear del torio-227 administrado, y en donde el torio-227 está conjugado a un complejante de direccionamiento, en donde el complejante comprende un resto de direccionamiento con bioafinidad, en donde dicho resto de direccionamiento es uno que sirve para dirigir el complejo a la parte blanda a tratar, excluidos los osteótropos, liposomas y anticuerpos o fragmentos de anticuerpo conjugados a folato, y en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de torio-227 es de al menos 25 kBq/kg.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho sujeto es humano o canino.

3. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz es de al menos 75 kBq de torio-227 por kilogramo de masa corporal.

4. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha cantidad aceptablemente no mielotóxica es de menos de 3 kBq de radlo-223 por kilogramo de masa corporal.

5. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho complejo comprende torio-227 quelado unido a un resto de direccionamiento que se selecciona del grupo de anticuerpos, construcciones de anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, construcciones de fragmentos de anticuerpos y mezclas de los mismos.

6. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha enfermedad de partes blandas es una enfermedad maligna.

7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad maligna es una enfermedad seleccionada del grupo de carcinomas, sarcomas, mlelomas, leucemias, linfomasy cánceres de tipo mixto.

8. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho medicamento se utiliza en un procedimiento en donde el sujeto también se trata para combatir la mielotoxicidad del radio-223 que se genera en él.

9. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicha cantidad eficaz es Dadd según se calcula a partir de la fórmula I que viene a continuación, de tal forma que al usarla se genera in vivo una cantidad aceptablemente no mielotóxica de radio-223 por la desintegración nuclear del torio-227 administrado;

DRa`TTh((TBior,+<Tn.) ')

1,65

(

en donde:

Tb¡ es la semivida biológica de dicho complejo de torio-227 y complejante que se dirige a las partes blandas;

Tih es la semivida física del 227Th (18,7 días);

Dadd es la actividad del complejo de 227Th administrado (kBq/kg) y es de al menos 25 kBq/kg; y DRa es la cantidad aceptablemente no mielotóxica de 223Ra;

y además, en donde el torio-227 está conjugado a un resto de direccionamiento con bioafinidad, excluidos los osteótropos, liposomas y anticuerpos o fragmentos de anticuerpo conjugados a folato.

1. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9, en donde DRa es 2 kBq/kg.

11. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde dicho medicamento es para ser usado en combinación con al menos otra modalidad más de tratamiento seleccionada de intervención quirúrgica, radioterapia externa, quimioterapia, tratamiento con endorradionúclidos con radionúclidos diferentes al 227Th, y/o ajuste de la temperatura del tejido.

12. Composición farmacéutica que comprende un complejo de torio-227 y complejante que se dirige a las partes blandas, junto con al menos un portador o excipiente farmacéutico, en donde el torio-227 está conjugado a un complejante de direccionamiento, en donde el complejante tiene una masa molecular de 1 g/ml a varios millones de g/mol y comprende un resto de direccionamiento con bioafinidad, en donde dicho resto de direccionamiento es uno que sirve para dirigir el complejo a las partes blandas a tratar, excluidos los osteótropos, liposomas y anticuerpos o fragmentos de anticuerpo conjugados a folato, y en donde el torio-227 está presente a una cantidad

terapéuticamente eficaz de al menos 25 kBq/kg.

13. Complejo de torio-227 y complejante que se dirige a las partes blandas, en donde el torio-227 está quelado por un derivado del ácido 1,4,7,1-tetraazaciclododecano-1,4,7,1-tetraacético y está conjugado a un complejante de direccionamiento, en donde el complejante comprende un resto de direccionamiento con bioafinidad, en donde

dicho resto de direccionamiento es uno que sirve para dirigir el complejo a las partes blandas a tratar, excluidos los osteótropos, liposomas y anticuerpos o fragmentos de anticuerpo conjugados a folato.

14. Procedimiento para formar un complejo de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende calentar dicho torio-227 con dicho derivado del ácido 1,4,7,1-tetraazaciclododecano-1,4,7,1-tetraacético para formar un torio-227 quedado y posteriormente unir dicho torio-227 quelado a un resto de direccionamiento.

15. Kit para ser usado en un procedimiento para el tratamiento de enfermedad de partes blandas en un sujeto mamífero, en donde dicho kit comprende una solución de un complejo de torio-227 y complejante que se dirige a las partes blandas, en donde el torio-227 está conjugado a un complejante de direccionamiento, en donde el complejante tiene una masa molecular de 1 g/mol a varios millones de g/mol y comprende un resto de direccionamiento con bioafinidad, en donde dicho resto de direccionamiento es uno que sirve para dirigir el complejo 15 a las partes blandas a tratar, excluidos los osteótropos, liposomas y anticuerpos o fragmentos de anticuerpo conjugados a folato, y

b) instrucciones para el uso de dicha solución en dicho procedimiento.

16. Cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de torio-227 y complejante que se dirige a las partes blandas, para ser usado en el tratamiento de enfermedad de partes blandas en un sujeto mamífero, en donde dicha 2 cantidad eficaz es tal que al usarla se genera in vivo una cantidad aceptablemente no mielotóxica de radio-223 por desintegración nuclear del torio-227 administrado, y en donde el torio-227 está conjugado a un complejante de direccionamiento, en donde el complejante comprende un resto de direccionamiento con bioafinidad, en donde dicho resto de direccionamiento es uno que sirve para dirigir el complejo a las partes blandas a tratar, excluidos los osteótropos, liposomas y anticuerpos o fragmentos de anticuerpo conjugados a folato y en donde la cantidad 25 terapéuticamente eficaz de torio-227 es de al menos 25 kBq/kg.