Sondas para tomografía de emisión de positrones para generación de imágenes de activación inmune y cánceres seleccionados.

Una sonda para PET que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula IA y/o IB**Fórmula**

en donde A es**Fórmula**

y

R1 es OH o F,

R2 es H o F,

R3 es F,

R4 es H, F, Cl, Br, CH3, o C2H5,

R6 es H, y

Al menos uno de R1 y R3 es 18F.

Sondas para tomografía de emisión de positrones para generación de imágenes de activación inmune y cánceres seleccionados.

Antecedentes de la invención El advenimiento de las metodologías de imágenes moleculares tales como la Tomografía de Emisión de Positrones (PET) ha permitido medición de mecanismos moleculares y celulares a lo largo del cuerpo en disposiciones preclínicas y clínicas. Tales mediciones tienen una utilidad diagnóstica amplia y su uso para la evaluación de respuestas al tratamiento y para ayudar en el desarrollo de fármacos se está expandiendo rápidamente. Estudios recientes en ratones han documentado la factibilidad de utilizar PET para visualizar respuestas inmunes. Nosotros y otros hemos demostrado que la inmunidad de células T antitumorales pueden ser monitorizadas utilizando imágenes de genes reportadores en PET. Metodologías similares pueden permitir la evaluación del tráfico de células T expandiendo así su uso en pacientes que están experimentando inmunoterapia contra el cáncer. No obstante el desarrollo de sondas novedosas que permiten las mediciones directas de la función inmune ampliaría significativamente la utilidad de las imágenes por PET. Diversos receptores de la superficie celular y enzimas intracelulares pueden ser convertidos en imágenes potencialmente por PET utilizando sondas especializadas. Recientemente, en un modelo de ratón de desmielinización autoinmune, demostramos que una sonda para glicólisis denominada [18F]fluorodesoxiglucosa ([18F]FDG) permite la monitorización basada en PET de la aparición de enfermedades a través de la distribución de la sonda en órganos y de una terapia inmunosupresora. Sin embargo, la [18F]FDG se acumula en tejidos no linfoides incluyendo el corazón, el cerebro y el hígado. Esta invención se relaciona con el desarrollo de sondas novedosas como se define en las reivindicaciones.

Alauddin et al. (Nucl Med Biol., 2007, 34 (3) : 267-272; J Label Compd Radiopharm., 2003, 46: 805-814) divulga la síntesis de análogos de la adenina [18F]-FAA y [18F]-FXA y su uso como agentes para imágenes PET. Alauddin et al. (Label Compd Radiopharm., 20023, 45: 583-590; Label Compd Radiopharm., 2003, 46: 285-289) describe adicionalmente nucleósidos de uracilo, en particular nucleósidos sustituidos 2’-desoxi-2’-[18F]fluoro-1-β-Darabinofuranosiluracil.

Visser et al. (Appl. Radiat Isot., 1986, 37 (10) : 1074-1076, Int. J. Radiat. Appl. Instrum. Part A; Eur J Nucl Med., 1986,

12: 137-140) divulga la síntesis de [18F]5-fluoro citosina, y su posible uso como sonda para PET.

Resumen En una realización de acuerdo con la invención, una sonda para PET incluye un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula IA y/o la Fórmula IB,

y R1 puede ser OH o flúor, R2 puede ser hidrógeno o flúor, R3 puede ser flúor, R4 puede ser H, F, Cl, Br, CH3, o C2H5, yunoomásdeR1, yR3es 18F, R6esH.

R2 y R5 pueden ser radioisótopos no diferentes a los que se encuentran en una proporción natural. Algunos ejemplos de sondas PET de acuerdo con la invención incluye los siguientes:

Como es evidente para una persona de experiencia en el arte, además del compuesto, la sonda de PET puede incluir uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Una persona de experiencia normal en la técnica será capaz de seleccionar vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados con base en una aplicación prevista.

Por ejemplo, la sonda para PET puede ser un sustrato de dCK. Por ejemplo, la sonda de PET puede ser resistente a la desaminación, por ejemplo, resistente a la desaminación por citidina desaminasa (CDA) . Por ejemplo, la sonda para PET resistente a la desaminación puede ser [18F]L-FAC, [18F]L-FBAC, [18F]L-FCAC, [18F]L-FFAC, y [18F]L-FMAC.

Por ejemplo, la sonda para PET puede ser utilizada en el diagnóstico y tratamiento de una condición seleccionada del grupo consistente de artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, diabetes tipo I, EAE (encefalomielitis autoinmune experimental) , esclerosis múltiple, ateroesclerosis, un trastorno autoinmune, y cáncer. Por ejemplo, la sonda para PET puede ser utilizada para evaluar la eficacia en el tratamiento del cáncer de agentes anticáncer que son consumidos por las células a través de trasportadores de nucleósidos y fosforilación mediada por desoxicitidina quinasa (dCK) .

Un método para sintetizar una sonda para PET de acuerdo con la invención, puede incluir lo siguiente. 2-O[ (trifluorometil) sulfonil]-1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-D-ribofuranosa (un isómero de 5-benzoiloximetil-4, 2-benzoiloxi-3trifluorometilsulfonatofuran) puede hacerse reaccionar con [18F]fluoride ion. 2-desoxi-2-[18F]fluoro-1, 3, 5-tri-O-benzoilα-D-arabinofuranosa (un isómero de 5-benzoiloximetil-4, 2-benzoiloxi-3-18fluorofuran) puede hacerse reaccionar con bromuro de hidrógeno. El 2-desoxi-2-[18F]fluoro-3, 5-di-O-benzoil-α-D-arabinofuranosil bromuro (un isómero de 5benzoiloximetil-4-benzoiloxi-3-18fluoro-2-bromofuran) puede hacerse reaccionar con 4-N- (trimetilsilil) -2-O (trimetilsilil) pirimidina-4-amina (esto es, N- (trimetilsilil) -2- ( (trimetilsilil) oxi) pirimidin-4-amina) . Y, 1- (2’-desoxi-2’[18F]fluoro-3, 5-di-O-benzoil-β-D-arabinofuranosil) citosina (un isómero de 1- (4-benzoiloximetil-3-benzoiloxi-2-desoxi2-18fluoroarabinofuranosil) citosina) puede hacerse reaccionar con un alcóxido para formar la sonda para PET. El alcóxido puede ser, por ejemplo, un metóxido alcalino, por ejemplo, metóxido de sodio.

Un método para sintetizar una sonda para PET de acuerdo con la invención puede incluir lo siguiente. 2-O[ (Trifluorometil) sulfonil]-1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-L-ribofuranosa puede hacerse reaccionar con ión [18F]fluoruro para formar 2-desoxi-2-[18F]fluoro-1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-L-arabinofuranosa como un primer intermediario radiomarcado. El primer intermediario radiomarcado puede hacerse reaccionar con bromuro de hidrógeno para formar 2-desoxi-2[18F]fluoro-3, 5-di-O-benzoil-α-L-arabinofuranosil bromuro, como un segundo intermediario radiomarcado. El segundo intermediario radiomarcado puede hacerse reaccionar con 4-N- (trimetilsilil) -2-O- (trimetilsilil) pirimidina-4-amina para formar 1- (2’-desoxi-2’-[18F]fluoro-3, 5-di-O-benzoil-β-L-arabinofuranosil) citosina en forma de un tercer intermediario radiomarcado. El tercer intermediario radiomarcado puede hacerse reaccionar con un alcóxido para formar la sonda para PET [18F]L-FAC.

La 2-O-[ (Trifluorometil) sulfonil]-1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-D-ribofuranosa puede hacerse reaccionar con el ión [18F]fluoruro para formar 2-desoxi-2-[18F]fluoro-1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-D-arabinofuranosa como un primer intermediario radiomarcado. El primer intermediarios radiomarcado puede hacerse reaccionar con bromuro de hidrógeno para formar 2-desoxi-2-[18F]fluoro-3, 5-di-O-benzoil-α-D-arabinofuranosil bromuro en forma de un segundo intermediario radiomarcado. El segundo intermediario radiomarcado puede hacerse reaccionar con 5- (alquilo inferior) -4-N (trimetilsilil) -2-O- (trimetilsilil) pirimidina-4-amina para formar 5- (alquilo inferior) -1- (2’-desoxi-2’-[18F]fluoro-3, 5-di-Obenzoil-β-D-arabinofuranosil) citosina como un tercer intermediario radiomarcado. Y el tercer intermediario radiomarcado puede hacerse reaccionar con un alcóxido para formar la sonda para PET [18F]D-FRAC 5- (alquilo inferior) -1- (2’-desoxi-2’-[18F]fluoro-β-D-arabinofuranesil) citosina. Por ejemplo, un alquilo inferior puede ser un alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos. Por ejemplo, el alquilo inferior puede ser metilo, de tal manera que la sonda para PET sintetizada es [18F]D-FMAC.

La 2-O-[ (Trifluorometil) sulfonil]-1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-L-ribofuranosa puede hacerse reaccionar con el ión [18F]fluoruro para formar la 2-desoxi-2-[18F]fluoro-1, 3, 5-tri-O-benzoil-α-L-arabinofuranosa como un primer intermediario radiomarcado. El primer intermediario radiomarcado puede hacerse reaccionar con bromuro de hidrógeno para formar 2-desoxi-2-[18F]fluoro-3, 5-di-O-benzoil-α-L-arabinofuranosil bromuro como un segundo intermediario radiomarcado. El segundo intermediario radiomarcado puede hacerse reaccionar con 5- (alquilo inferior) -4-N (trimetilsilil) -2-O- (trimetilsilil) pirimidina-4-amina para formar 5- (alquilo inferior) -1- (2’-desoxi-2’-[18F]fluoro-3, 5-di-Obenzoil-β-L-arabinofuranosil) citosina como un tercer intermediario radiomarcado. Y el tercer intermediario radiomarcado puede hacerse reaccionar con un alcóxido para formar la sonda para PET [18F]L-FRAC 5- (alquilo inferior) -1- (2’-desoxi-2’-[18F]fluoro-β-L-arabinofuranosil) citosina. Por... [Seguir leyendo]

1. Una sonda para PET que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula IA y/o IB

en donde A es y R1es OH o F, R2 es H oF, R3 es F,

R4 es H, F, Cl, Br, CH3, o C2H5, R6 es H, y

18F.

Al menos unode R1y R3es

2. La sonda para PET de la reivindicación 1, en donde R4 es Cl o Br.

3. La sonda para PET de la reivindicación 1, en donde el compuesto comprende la fórmula general:

4. La sonda para PET de la reivindicación 1, en donde: el compuesto es un sustrato para dCK (desoxicitidina quinasa) ; o el compuesto cuando se administra a un sujeto no se acumula en una concentración alta en el cerebro o miocardio.

5. La sonda para PET de la reivindicación 4 en donde:

el compuesto es resistente a la desaminación; o el compuesto es resistente a la desaminación por citidina desaminasa (CDA) ; o el compuesto es seleccionado del grupo consistente de [18F]L-FAC, [18F]L-FBAC, [18F]L-FCAC, [18F]L-FFAC, y [18F]L-

FMAC.

6. Una sonda para PET de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo consistente de artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes tipo I, EAE (encefalomielitis autoinmune experimental) , esclerosis múltiple, aterosclerosis, un trastorno autoinmune y cáncer.

7. La sonda para PET para uso de la reivindicación 6, en donde la sonda para PET es usada para evaluar la eficacia en el tratamiento de cáncer de un agente anticáncer que es consumido por las células a través de transportadores 10 de nucleósidos y fosforilación mediada por la desoxicitidina quinasa (dCK) .

8. Un método para sintetizar un compuesto sonda para PET, que comprende:

hacer reaccionar 2-O-