Sistema de gel polifásico libre de agua.

Sistema de gel polifásico libre de agua que se compone de matriz lipídica exterior y una fase interior gelificada por medio de polímero,

que puede obtenerse mediante

a) fusión de la fase lipídica con la formación de una fase lipídica líquida,

b) mezclado y homogeneización de polímeros o mezclas de polímeros hinchables con la formación de una fase polimérica que va a dispersarse,

c) reunión de la fase polimérica con la fase lipídica líquida y homogeneización de las fases y

d) agitación en frío de la mezcla de fases hasta la formación de una estructura mixta de tipo gel y sólida del sistema total.

Sistema de gel polifásico libre de agua La presente invención se refiere a una composición que puede aplicarse por vía tópica en forma de un sistema de gel polifásico libre de agua.

En el estado de la técnica se conocen las más diversas composiciones que pueden aplicarse por vía tópica. Dos representantes de estos sistemas que pueden aplicarse por vía dérmica son cremas y pomadas.

Las cremas son emulsiones que comprenden una fase dispersada y un agentes de dispersión. En este sentido se diferencia esencialmente emulsiones de agua en aceite y de aceite en agua, dependiendo del tipo de emulsionantes que se utilicen. En cualquier caso se trata sin embargo de sistemas que contienen agua.

Muchos usuarios de cremas sienten como especialmente ventajosa su fácil extensibilidad y el hecho de que las cremas no dejen sobre la piel una sensación pegajosa y grasa.

Una desventaja de las cremas es sin embargo, que tienen sólo una pequeña oclusión. Mediante la oclusión se consigue una hidratación de la capa córnea de la piel y la capa córnea puede absorber de tres a cinco veces su peso en agua y en este estado se vuelve más permeable.

Además la aplicación de cremas como vehículo de sustancias activas es limitada, dado que el agua presente obligatoriamente en lociones restringe intensamente o incluso descarta la integración de componentes sensibles a la hidrólisis.

Las pomadas por el contrario son habitualmente formas farmacéuticas semisólidas a base de material graso, que son adecuadas para la aplicación externa. Un tipo de pomada son pomadas de hidrocarburo libres de agua (pomadas grasas) , que contienen hidrocarburos lineales o ramificados con longitudes de cadena de C16 a C30 así como también pueden incluir alcanos cíclicos. Una formulación típica contiene hidrocarburos líquidos (aceites minerales y parafinas líquidas) mezclados con hidrocarburos con cadenas de alquilo más largas (longitud de cadena media aproximadamente de 35 a 50 átomos de carbono, habitualmente n-y iso-parafinas) con altos puntos de fusión, por ejemplo vaselinas, parafinas duras y ceras.

En el caso de estas composiciones libres de agua es ventajoso que presenten una alta oclusión sobre la piel.

Es desventajoso sin embargo, que las pomadas grasas, en la mayoría de los casos son muy pegajosas y grasas y por este motivo provocan en muchos usuarios una sensación desagradable. Así mismo presentan una escasa extensibilidad sobre la piel.

Además, la aplicabilidad de estas pomadas libres de agua como sistema de liberación para sustancias que van a administrarse por vía tópica es limitada, porque muchas sustancias activas tienen una solubilidad relativamente escasa en una pomada de hidrocarburo. De esta manera es posible la incorporación de estas sustancias en estos sistemas que pueden aplicarse por vía tópica sólo de manera limitada y con frecuencia no es posible en una concentración efectiva.

Hasta una medida determinada, puede aumentarse el volumen de disolvente que se encuentra disponible de una sustancia activa en la pomada de hidrocarburo mediante el procesamiento de las bases de pomada con solventes, que son miscibles con hidrocarburos, tal como por ejemplo miristato de isopropilo. De este modo se aumenta no obstante sólo la solubilidad de sustancias activas en la pomada grasa, que son solubles en disolventes miscibles con hidrocarburos.

Para incorporar también sustancias activas en las pomadas de hidrocarburos descritas anteriormente, que no son solubles o son solubles sólo de manera limitada en los disolventes miscibles con hidrocarburos, se incorporaron disolventes en pomadas de hidrocarburo, que no son miscibles con hidrocarburos. No obstante hasta el momento sólo pudieron incorporarse hasta el 5 % de estos disolventes en las pomadas grasas clásicas. La preparación se vuelve de lo contario inestable (sinéresis) , es decir tiene lugar una "exudación" de los disolventes.

Un aspecto esencial adicional, que determina la calidad de una composición que puede aplicarse por vía tópica, es que provoque una alta cantidad de penetración de constituyentes cosméticos, de cuidado y/o terapéuticos contenidos en la piel.

Se conoce que puede aumentarse la penetración mediante el uso de promotores de la penetración (potenciadores) . De este modo, sustancias, que solvatan los componentes polares de los lípidos de la piel, por ejemplo agua, dimetilsulfóxido (DMSO) y etanol, actúan de manera que se promueve la penetración mediante el aumento resultante del volumen de las capas lipídicas de la piel tanto para sustancias activas hidrófilas como lipófilas. Las sustancias, que interaccionan con los componentes no polares de los lípidos de la piel, pueden influir en la microfluidez de las membranas y, en ello, mejorar igualmente la penetración. Entre ellas figuran miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y ácido oleico. Alcoholes superiores, tal como propilenglicol, glicerol y sorbitol pueden almacenarse directamente en las capas de agua entre las membranas dobles lipídicas y mejorar en este

caso la solubilidad de muchas sustancias activas, lo que aumenta con frecuencia así mismo la penetración.

A este respecto son posibles muchas influencias distintas del vehículo sobre el estrato córneo, que puede repercutir sobre la penetración de una sustancia activa sobre la piel. En la mayoría de los casos se produce una aceleración de la penetración, que se explica principalmente mediante los siguientes mecanismos: con la mayor frecuencia aparece una interacción del vehículo con los lípidos intercelulares en el estrato córneo, que puede llevar o bien a una fluidificación lipídica o incluso a una separación de algunas fracciones lipídicas a partir del estrato córneo. Las interacciones con los lípidos son posibles, en función de la propiedad del vehículo, con los grupos de cabeza polares y/o con los ésteres de ácido graso lipófilos de los lípidos. Además, la penetración de mayores cantidades de vehículo en la barrera lleva a un efecto de cosolvente. Una condición es que los constituyentes del vehículo puedan penetrar en la piel y a este respecto introducir consigo las sustancias activas.

Además de la penetración de vehículos ha de tenerse en cuenta también la hidratación intensificada del estrato córneo en condiciones oclusivas y tal como se describió anteriormente, las pomadas de hidrocarburo conocidas en el estado de la técnica muestran una fuerte oclusión. La aceleración de la penetración se lleva a cabo en todos los casos mediante un aumento del coeficiente de difusión de la sustancia activa en el estrato córneo y/o mediante un aumento de la concentración de saturación de la sustancia activa en la barrera.

Si una sustancia activa tiene sólo una pequeña tendencia a pasar desde la composición que puede aplicarse por vía tópica a la piel, la composición debe modificarse de modo que, no obstante, se consiga una disponibilidad dérmica óptima.

Por este motivo, es objetivo de la presente invención proporcionar una composición que puede aplicarse por vía tópica, que tenga las propiedades de oclusión ventajosas de una pomada grasa, que muestre propiedades de aplicación similares a una crema o también loción, y que pueda funcionar adicionalmente como vehículo con alta capacidad de penetración para una pluralidad de sustancias activas, también sensibles a la hidrólisis. Los inventores designan el sistema de acuerdo con la invención con el acrónimo "EDRS" o "sistema EDR", como abreviatura para "Entrapped Drug Reservoir Systems".

De acuerdo con la invención el objetivo se consigue mediante la provisión de un sistema de gel polifásico libre de agua que se compone de matriz lipídica exterior y una fase interior gelificada por medio de polímero, que puede obtenerse mediante a) fusión de la fase lipídica con la formación de una fase lipídica líquida, b) mezclado y homogeneización de polímeros o mezclas de polímeros hinchables con la formación de una fase polimérica que va a dispersarse, c) reunión de la fase polimérica con la fase lipídica líquida y homogeneización de las fases y d) agitación en frío de la mezcla de fases hasta la formación de una estructura mixta de tipo gel, sólida del sistema total (EDRS) .

De acuerdo con la invención se prefiere un sistema, en el que la fase lipídica contiene lípidos compatibles con la piel.

Se prefiere especialmente que los lípidos se seleccionen de petrolato, parafina, cera microcristalina, escualeno, octanoato de cetilestearilo, oleato de etilo, tricaprilato/caprato de glicerilo, miristato de miristilo, dicaprato de propilenglicol, ésteres cetílicos, mirisato de isopropilo, palmitato de isopropilo, mono-,... [Seguir leyendo]

1. Sistema de gel polifásico libre de agua que se compone de matriz lipídica exterior y una fase interior gelificada por medio de polímero, que puede obtenerse mediante

a) fusión de la fase lipídica con la formación de una fase lipídica líquida, b) mezclado y homogeneización de polímeros o mezclas de polímeros hinchables con la formación de una fase polimérica que va a dispersarse, c) reunión de la fase polimérica con la fase lipídica líquida y homogeneización de las fases y d) agitación en frío de la mezcla de fases hasta la formación de una estructura mixta de tipo gel y sólida del sistema total.

2. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la fase lipídica contiene lípidos compatibles con la piel.

3. Sistema de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que los lípidos se seleccionan de petrolato, parafina, cera microcristalina, escualeno, octanoato de cetilestearilo, oleato de etilo, tricaprilato/caprato de glicerilo (pero no 2 compuestos) , miristato de miristilo, dicaprato de propilenglicol, ésteres cetílicos, mirisato de isopropilo, palmitato de isopropilo, mono-, di-y triglicéridos, glicéridos etoxilados, ésteres de polietilenglicol, ésteres de sorbitano, grasa dura, grasa dura (Novata ) , adipato de dibutilo, linoleato de etilo, propilenglicol Isoceteth-3 acetato (Crodamole) , cocoato de etilhexilo, estearato de isocetilo, oleato de oleílo (Cetiol) , palmitato de cetilo, palmitato de cetilo (Cutina CP) , alcohol cetílico, alcohol oleílico, alcohol estearílico, dicaprilil éter, ácido oleico, ceras, cera de yoyoba, cera de abeja, colesteroles, polietilenglicoles, lanolina, alcoholes de lanolina, aceites de silicona y mezclas de los mismos.

4. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que en el caso de los polímeros se trata de derivados de celulosa, polímeros de acrilato y derivados de los mismos o mezcla de los mismos.

5. Sistema de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por que en el caso de los derivados de celulosa se trata de hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y derivados de las mismas o mezcla de las mismas.

6. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que en el caso de los polímeros de acrilato se trata de polímeros de acrilato reticulados.

7. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que los polímeros o mezclas de polímeros hinchables se hinchan por medio de agentes de hinchamiento que contienen grupos OH.

8. Sistema de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado por que los agentes de hinchamiento son alcoholes alifáticos monohidroxilados a trihidroxilados con una longitud de cadena de hasta 5 átomos de carbono o mezclas de los mismos.

9. Sistema de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que los alcoholes alifáticos monohidroxilados se seleccionan de etanol, n-propanol e isopropanol o mezcla de los mismos.

10. Sistema de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que los polioles se seleccionan de glicerol, propilenglicol y 1, 2-pentanodiol o mezcla de los mismos.

11. Sistema de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado por que el agente de hinchamiento comprende además diésteres de ácido carbónico o mezclas de diésteres de ácido carbónico.

12. Sistema de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado por que los diésteres de ácido carbónico se seleccionan del grupo de carbonato de etileno, carbonato de propileno y homólogos adicionales de carbonato de etileno y mezclas de los mismos.

13. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado por que el agente de hinchamiento comprende además dietilenglicolmonoetil éter, glicéridos de ácido caprilcáprico polioxilados, dimetilisosorbida y/o disolventes farmacéuticamente compatibles adicionales o mezclas de los mismos.

14. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la fase lipídica y/o la fase polimérica contienen además constituyentes activos.

15. Sistema de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por que la fase lipídica y la fase polimérica contienen distintos constituyentes activos.

16. Sistema de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, caracterizado por que los constituyentes activos se seleccionan de sustancias para el cuidado de la piel, sustancias de coloración de la piel, protectores UV, sustancias farmacéuticamente activas o mezclas de los mismos.

17. Sistema de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por que los constituyentes activos se seleccionan de polidocanol, taninos sintéticos, antisépticos, clorhexidina, triclosán, antibióticos, ácido fusídico, eritromicina, tetraciclinas, clindamicina, antibióticos peptídicos, antimicóticos, derivados de imidazol, terbenafina, ciclopirox, ácido salicílico, piritiona de zinc, corticosteroides tópicos, metil-prednisolonaceponato, clobetasol, mometasonfuorato, 5 macrólidos tópicos, ascrolimús, tacrolimús, pimecrolimús, oligonucleótidos para la terapia génica, ARNip, ribozimas, antihistamínicos, inmunosupresores, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetilo, antralinas, cignolina, ditranol, análogos de vitamina D3, calcipotriol, retinoides tópicos, urea, ácido láctico, éster de ácido fumárico, ácido azelaico, hidroquinona, peróxido de benzoílo, antiflogísticos no esteroideos, hormonas sexuales, estrógenos, andrógenos, citostáticos, protectores UV, derivados de estilbeno, extractos vegetales tales como extracto de té verde, extracto de Centella asiatica, extracto de corteza de sauce, extracto de abedul, aceite de árbol del té, extracto de hojas de olivo, extracto de Aloe vera, extracto de caléndula, extracto de flor de la pasión, extracto de Hamamelis, extracto de manzanilla, extracto de hoja de uva de oso y extracto de regaliz, ácido glicirretínico 18 (combinación de Zn) , ácidos de frutas tal como -hidroxiácidos, -hidroxiácidos, polihidroxiácidos o mezclas de los mismos.

18. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado por que el constituyente activo se 15 introduce junto con un agente de solubilización.

19. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el sistema comprende además uno o varios aditivos útiles para composiciones que pueden aplicarse por vía tópica.

20. Procedimiento para la producción de un sistema de gel polifásico libre de agua que se compone de matriz lipídica exterior y una fase interior gelificada por medio de polímero, en el que

a) se funde la fase lipídica con la formación de una fase lipídica líquida, b) se mezclan y homogeneízan polímeros o mezclas de polímeros hinchables con la formación de una fase polimérica que va a dispersarse, c) se reúne la fase polimérica con la fase lipídica líquida y se homogeneízan las fases y d) se agita en frío la mezcla de fases hasta la formación de una estructura mixta de tipo gel y sólida del sistema.

21. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado por que se añade a la fase polimérica, a la fase lipídica o a ambas fases un principio activo.