Revestimientos de dispositivos médicos para liberar un agente terapéutico a diferentes velocidades.

Un dispositivo médico implantable revestido, que comprende:

a.

una estructura implantable (10) que tiene una superficie abluminal (28) y una superficie luminal (26) que define una luz sustancialmente cilíndrica que se extiende desde un extremo proximal (11) hasta un extremo distal (13); y

b. un revestimiento en partículas (32) sobre la superficie abluminal (28), que comprende:

i. una primera región de revestimiento que incluye una pluralidad de primeras partículas que comprenden el agente terapéutico y que tienen un primer diámetro promedio, y

ii. una segunda región de revestimiento que incluye una pluralidad de segundas partículas que comprenden el agente terapéutico, y que tienen un segundo diámetro promedio que es mayor que el primer diámetro, estando la segunda región situada de forma próxima en vez de radialmente de la primera región.

Revestimientos de dispositivos médicos para liberar un agente terapéutico a diferentes velocidades CAMPO TÉCNICO

La presente descripción se refiere a revestimientos de agentes terapéuticos para dispositivos médicos implantables, incluyendo endoprótesis. Los revestimientos preferidos de dispositivos médicos se adaptan para liberar simultáneamente el agente o agentes terapéuticos a dos o más velocidades diferentes desde diferentes porciones de un revestimiento.

ANTECEDENTES

El suministro de un agente terapéutico desde un dispositivo médico ¡mplantable puede ser deseable para una variedad de aplicaciones. Los agentes terapéuticos se pueden liberar de un dispositivo médico, tal como una endoprótesis expandióle o válvula, para tratar o mitigar afecciones indeseables que incluyen restenosis, formación de tumores o trombosis. Los procedimientos para mitigar ciertas afecciones pueden incluir el implante de un dispositivo que comprende un agente terapéutico. Por ejemplo, el implante de endoprótesis durante procedimientos de angioplastia ha avanzado sustancialmente el tratamiento de vasos corporales ocluidos. Los procedimientos de angioplastia, tales como angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA), pueden ensanchar un estrechamiento u oclusión de un vaso sanguíneo mediante dilatación con un balón.

Ocasionalmente, la angioplastia puede ser seguida de un cierre abrupto del vaso o de un cierre más gradual del vaso, habitualmente conocido como restenosis. La restenosis se refiere al reestrechamlento de la luz vascular tras la intervención vascular, tal como angioplastia con balón de la arteria coronaria con o sin inserción de endoprótesis. La restenosis se define clínicamente como una pérdida mayor que 5% de la ganancia del diámetro luminal inicial tras el procedimiento. Se cree que la restenosis se produce en alrededor de 3% a 6% de lesiones tratadas mediante angioplastia, y alrededor de 2% de lesiones tratadas con endoprótesis dentro de los 3 a 6 meses después del procedimiento. El cierre agudo puede resultar de una nueva unión elástica de la pared del vaso y/o mediante la deposición de plaquetas sanguíneas y fibrina a lo largo de una longitud dañada del vaso sanguíneo nuevamente abierto. Además, la restenosis puede resultar de la reacción de curación natural frente al daño a la pared del vaso (conocida como hiperplasia de la íntima), que puede implicar la migración y proliferación de células del músculo liso de la media que continúan hasta que el vaso se ocluye nuevamente. Para evitar tal oclusión del vaso, se han implantado endoprótesis dentro de un vaso del cuerpo. Sin embargo, la restenosis todavía puede ocurrir a lo largo de la longitud de la endoprótesis y/o más allá de los extremos de la endoprótesis, en los que las fuerzas hacia dentro de la estenosis no tienen oposición.

Para reducir la incidencia de restenosis, se puede revestir en el dispositivo médico uno o más agentes terapéuticos, tal como paclitaxel u otros agentes contra la restenosis. El paclitaxel es un compuesto que interrumpe la mitosis (fase M) mediante la unión a tubulina para formar husillos mitóticos anormales o su análogo o derivado. Tales revestimientos de dispositivos médicos se pueden configurar de diversas maneras para liberar un agente terapéutico a una velocidad deseada y durante un período de tiempo deseado con el implante. Preferiblemente, un dispositivo médico implantado libera un agente terapéutico en un punto de tratamiento dentro de un vaso del cuerpo para promover un resultado terapéuticamente deseable, tal como la mitigación de la restenosis.

Por ejemplo, algunos revestimientos de dispositivos médicos incluyen revestimientos de múltiples capas, teniendo capas distintas partículas de diferentes tamaños que comprenden el agente terapéutico. La solicitud de patente U.S. publicada US 22/8268 A1 por Shanley et al., presentada el 7 de septiembre de 21, describe un dispositivo médico expandióle que tiene múltiples capas que comprenden un agente beneficioso apilado en una abertura en un vástago. Cada capa puede incluir partículas de diferentes tamaños que comprenden el agente beneficioso, seleccionándose las diferencias en los tamaños de partículas de una capa a otra para ajustar el flujo de fármaco total que eluye desde el dispositivo como una función de los tamaños de partículas diferentes en cada capa. La solicitud de patente U.S. publicada US 25/95267 A1 de Campbell et al., presentada el 3 de diciembre de 23, describe dispositivos médicos implantables que tienen revestimientos de fármacos en nanopartículas para mejorar la solubilidad del fármaco. La patente U.S. 5.873.313 de Ding et al., presentada el 13 de junio de 1996, describe el revestimiento por pulverización de dispositivos médicos con micropartículas de heparina usando un aerógrafo a presión.

Otros revestimientos de dispositivos médicos adaptados para la liberación controlada de agentes terapéuticos tales como paclitaxel se basan en un revestimiento polimérico que se mezcla con o se aplica sobre el agente terapéutico liberable para ralentizar la liberación del agente terapéutico desde la superficie del dispositivo médico. Por ejemplo, la patente US 6.589.546 de Kamath et al (presentada el 1 de diciembre de 21) y la Solicitud de Patente US Publicada 24/39441 por Rowland et al. (presentada el 2 de mayo de 23) describen revestimientos de dispositivos médicos que comprenden un agente terapéutico mezclado con un polímero para proporcionar una liberación controlada del agente terapéutico. La Solicitud de Patente US Publicada 23/236513 por Schwarz et al. (presentada el 19 de junio de 22) describe revestimientos de dispositivos médicos que comprenden un revestimiento polimérico depositado sobre o mezclado con un agente terapéutico para controlar la velocidad de

liberación del agente terapéutico desde el dispositivo. La patente 6.663.662 de Pacetti et al., presentada el 28 de diciembre de 2, describe un revestimiento de dispositivo médico de múltiples capas que incluye una capa de revestimiento de barrera de difusión polimérica para reducir la velocidad de elución de una sustancia terapéutica subyacente. La patente U.S. 6.77.729 de Van Antwerp, presentada el 3 de septiembre de 22, describe un revestimiento de dispositivo médico que comprende un polímero mezclado con un material bioactivo para proporcionar una liberación controlada del material bioactivo a partir de la capa de revestimiento.

Típicamente, los revestimientos de dispositivos médicos se configuran para liberar un agente terapéutico a la misma velocidad desde todas las partes del revestimiento. Sin embargo, para algunas indicaciones clínicas, pueden ocurrir indicaciones clínicas adversas, tales como restenosis, en solamente ciertas partes de la superficie del dispositivo médico. Un dispositivo que eluye un agente terapéutico, tal como una endoprótesis coronaria revestida, se selecciona típicamente para que tenga una longitud al menos igual a una longitud de un sitio dañado (por ejemplo, lesión) para extenderse toda la longitud de una lesión, preferiblemente extenderse más allá de la lesión. En algunos casos, la restenosis puede ocurrir en tejido en o cerca de los bordes de la endoprótesis, este estrechamiento de la arteria justo más allá de los bordes de la endoprótesis se denomina el "efecto borde". En pacientes que experimentan el efecto borde, una porción con endoprótesis de un vaso del cuerpo puede permanecer libre de restenosis significativas, pero las porciones del vaso corporal en o más allá de los bordes de la endoprótesis pueden desarrollar restenosis significativa o incluso severa, requiriendo tratamiento subsiguiente. La gravedad de la restenosis en el borde y/o más allá de las áreas del borde es a menudo mayor en una porción de un vaso del cuerpo próxima a la endoprótesis. La aparición del efecto borde puede ser atrlbulble a segmentos enfermos no cubiertos sometidos a trauma por balón que no están cubiertos por la endoprótesis, migración de células lisas desde el área lesionada, daño durante el procedimiento de intervención (por ejemplo, daño por balón durante angioplastia con o sin endoprótesis), o la cobertura insuficiente de la lesión original. En el caso de endoprótesis que eluyen fármaco, tal efecto puede ser atribuible además a un cambio drástico del gradiente entre áreas directamente expuestas al fármaco y áreas no expuestas directamente al fármaco.

Lo que se necesitan son dispositivos médicos que permitan la liberación de un agente terapéutico a una mayor velocidad y/o un período de tiempo más prolongado a partir de porciones del revestimiento del dispositivo médico que son propensas al efecto borde. En particular, se necesitan revestimientos de dispositivos... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo médico implantable revestido, que comprende:

a. una estructura implantable (1) que tiene una superficie abluminal (28) y una superficie luminal (26) que define una luz sustancialmente cilindrica que se extiende desde un extremo proximal (11) hasta un extremo distal (13); y

b. un revestimiento en partículas (32) sobre la superficie abluminal (28), que comprende:

i. una primera región de revestimiento que incluye una pluralidad de primeras partículas que comprenden el agente terapéutico y que tienen un primer diámetro promedio, y

ii. una segunda región de revestimiento que incluye una pluralidad de segundas partículas que comprenden el agente terapéutico, y que tienen un segundo diámetro promedio que es mayor que el primer diámetro, estando la segunda región situada de forma próxima en vez de radlalmente de la primera región.

2. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 1, en el que la primera región de revestimiento y la segunda región de revestimiento están contenidas en una capa continua del revestimiento en partículas.

3. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 1, en el que el revestimiento en partículas es un revestimiento monocapa.

4. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 1, en el que el revestimiento en partículas no incluye un polímero.

5. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 1, en el que la primera región comprende alrededor de ,1-2, pg de paclitaxel por mm2 del área superficial abluminal revestida de la primera región, y la segunda región comprende alrededor de 3-1 pg de paclitaxel por mm2 del área superficial abluminal revestida de la segunda región.

6. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 1, en el que el primer diámetro promedio y el segundo diámetro promedio están ambos entre alrededor de 1 y 1 pm.

7. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 1, en el que el segundo diámetro promedio es al menos 6% mayor que el segundo diámetro promedio.

8. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 1, en el que el primer diámetro promedio está entre alrededor de 1 y 2 pm, y el segundo diámetro promedio es alrededor de 3 pm a alrededor de 5 pm.

9. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 8, en el que el primer diámetro promedio es alrededor de 5 pm y el segundo diámetro promedio es alrededor de 3 pm, y la primera región de revestimiento eluye al menos alrededor de 15% más rápida que la segunda región de revestimiento cuando se pone en contacto con un medio de elución de suero porcino preparado añadiendo ,14 mi de una disolución de heparina 6, g/l a suero porcino a 37°C y ajustando el pH a 5,6 +/- ,3 usando una disolución acuosa al 2% v/v de ácido acético.

1. El dispositivo médico revestido de la reivindicación 1, en el que el revestimiento (32) en partículas sobre la superficie abluminal (28) comprende además: una tercera región de revestimiento que incluye una pluralidad de terceras partículas que comprenden el agente terapéutico y que tienen un tercer diámetro promedio que es menor que el segundo diámetro promedio, estando la tercera región situada entre el extremo distal (13) y la segunda región.

11. Un método para formar un revestimiento sobre un dispositivo médico Implantable (1) que tiene una superficie abluminal (28) y una superficie luminal (26) que define una luz sustanclalmente cilindrica que se extiende desde un extremo proximal (11) hasta un extremo distal (13), comprendiendo el método las etapas de:

aplicar una disolución de un agente terapéutico y un disolvente, opclonalmente una disolución de pulverización, sobre una primera región de la superficie abluminal (28) de la estructura implantable (1) que se extiende desde el extremo distal (13) de la estructura implantable (1) para formar un revestimiento (32) en partículas que tiene partículas de un primer diámetro promedio; y

aplicar la disolución sobre una segunda reglón de la superficie abluminal (28) de la estructura Implantable (1) situada de forma próxima en lugar de radlalmente de la primera reglón de la estructura implantable (1) para formar un revestimiento en partículas en la segunda región que tiene partículas de un segundo diámetro promedio que es mayor que el primer diámetro promedio.

12. Un método según la reivindicación 11, en el que:

a. la etapa de aplicar una disolución a una primera región comprende pulverizar una disolución que

comprende un disolvente volátil y un agente terapéutico con un primer tamaño promedio de gotita líquida sobre una primera región de la superficie abluminal (28) y una estructura ¡mplantable (1), y evaporar el disolvente volátil para formar un revestimiento del agente terapéutico en la primera región; y

b. la etapa de aplicar una disolución a una segunda reglón, que comprende pulverizar la disolución con un 5 segundo tamaño promedio de gotita líquida mayor que el primer tamaño promedio de gotita líquida sobre una

segunda reglón de la superficie abluminal (28) de la estructura ¡mplantable (1) situada próxima a la primera región de la estructura ¡mplantable (1), y evaporar el disolvente volátil para formar un revestimiento del agente terapéutico sobre la segunda reglón.

13. El método de la reivindicación 12, en el que el revestimiento no incluye un polímero.

14. El método de la reivindicación 13, en el que la primera región se reviste pulverizando la disolución a una primera

presión de atomización, y la segunda región se reviste pulverizando la disolución a una segunda presión de atomización.

15. El método de la reivindicación 12, en el que la primera región de revestimiento eluye a una velocidad más rápida que la segunda región de revestimiento cuando se pone en contacto con un medio de elución de suero porcino 15 preparado añadiendo ,14 mi de una disolución de heparina 6, g/l a suero porcino a 37°C y ajustando el pH a 5,6 +/- ,3 usando una disolución acuosa al 2% v/v de ácido acético.