Producción continua y reacción de un compuesto diazo.

Un procedimiento para preparar un producto de reacción de un compuesto diazo,

procedimiento que comprende:

a. suministrar continuamente a un primer reactor un precursor de un compuesto diazo; un disolvente miscible en agua; una base y agua;

b. mezclar el precursor de un compuesto diazo; el disolvente miscible en agua; la base y agua para generar un compuesto diazo;

c. separar continuamente del primer reactor, a través de una membrana hidrófoba, en un segundo reactor, el compuesto diazo formado;

d. separar continuamente del primer reactor todos los productos de reacción que no han pasado al segundo reactor;

e. suministrar continuamente al segundo reactor un sustrato en un disolvente no miscible con agua;

f. mezclar los componentes anteriores para generar un producto de reacción de un compuesto diazo; y

g. separar continuamente del segundo reactor el disolvente no miscible en agua y el producto de reacción del compuesto diazo.

Producción continua y reacción de un compuesto diazo La presente invención se refiere a la reacción continua y a la producción de compuestos diazo, y a un aparato para estos usos.

Compuestos diazo tales como diazometano son reactivos muy versátiles para la preparación tanto de enlaces carbono-carbono como carbono-heteroátomo.

El diazometano es uno de los reactivos más comunes para introducir grupos metilo, por ejemplo en la preparación de ésteres metílicos a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes. Además, se utiliza en la alquilación de fenoles, enoles y heteroátomos tales como nitrógeno y azufre. El diazometano también se ha utilizado en la expansión de anillo de cicloalcanona; la preparación de α-diazocetonas; formación de pirazolina; y ciclopropanación catalizada por Pd.

A pesar de su versatilidad sintética, el diazometano apenas se ve en la producción industrial debido a los enormes riesgos de seguridad en los que está implicado. Estos riesgos comprenden su toxicidad, sus propiedades cancerígenas y su potencial explosivo.

Diazometano y diazoetano se pueden producir a partir de los derivados de N-nitroso-N-alquil-urea. Se conocen adicionalmente síntesis de diazometano a partir de N-metil-Nâ?-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG) y N-metil-N-nitrosop-toluenosulfonamida (Diazald®) .

N-nitroso-N-metilurea (NMU) es un carcinógeno, mutágeno y teratógeno. NMU es un agente alquilante, y exhibe su toxicidad mediante la transferencia de su grupo metilo a nucleobases en ácidos nucleicos. NMU es el precursor tradicional en la síntesis de diazometano. Sin embargo, ya que es inestable a temperaturas superiores a 20º C y sensible a los golpes hasta cierto punto, para este fin se ha vuelto obsoleto y ha sido reemplazado por otras (Nmetil) nitrosamidas.

MNNG es tóxico, un irritante severo, un carcinógeno y un mutágeno potente. Mientras que Diazald® también se considera un irritante severo, no ha demostrado la toxicidad aguda de MNNG.

Dado que los dos compuestos diazo y sus precursores son compuestos peligrosos e inestables, se han sugerido un cierto número de métodos para eludir problemas relacionados con su manipulación.

El documento US 6962983 B2 describe un método para la producción de diazometano, que comprende las etapas de a) alimentar una base y un precursor de diazometano a un recipiente reactor; b) generar diazometano gaseoso permitiendo que reaccionen la base y el precursor de diazometano; y c) separando el diazometano utilizando un gas diluyente. El documento DE 102004030371 describe un procedimiento para la producción de diazoalcanos gaseosos, en el que un precursor de diazoalcano en un primer disolvente y una base en un segundo disolvente se mezclan en un reactor para formar el diazoalcano que se separa bajo presión reducida como un gas. En Chemie Ingenieur Technik, 2004, 76 (9) , 1326, Loebbecke et.al. describen un microrreactor para la mezcladura de un precursor de diazometano y una base. La mezcla de reacción formada que contiene diazometano se enfría rápidamente directamente en una disolución que contiene un participante en la reacción para diazometano. Estos procesos reducen el riesgo de manipular grandes cantidades o concentraciones elevadas de diazometano, pero todavía conllevan el riesgo de manipulación de precursores de diazometano peligrosos.

El documento US 5.854.405 describe un procedimiento para la producción de diazometano disolviendo una N-metilN-nitroso-amina en una mezcla de un disolvente orgánico miscible en agua que disuelve la N-metil-N-nitroso-amina y un disolvente orgánico inmiscible en agua que disuelve diazometano y combinando una corriente de esta disolución con una corriente de una base inorgánica acuosa, permitiendo que las fases acuosa y orgánica se depositen después de un tiempo de permanencia adecuado, y separando las fases, todo sobre una base continua. Además, cuando N-metil-N-nitroso-urea se utiliza como la amina, el proceso de diazometano es precedido por una nitrosación continua que implica la combinación de disoluciones acuosas de metil-urea y una sal nitrito con una disolución orgánica de un ácido mineral u orgánico, siendo el disolvente en la disolución orgánica una mezcla de los dos disolventes orgánicos a los que se alude arriba, permitiendo que las fases acuosa y orgánica se depositen después de un tiempo de permanencia adecuado, y separando las fases, todo sobre una base continua. La fase orgánica resultante se alimenta continuamente a las etapas de diazometano. Este proceso describe una producción continua tanto del precursor de diazometano como del diazometano en sí. Sin embargo, todavía conlleva los riesgos

de realizar diversas operaciones unitarias (sedimentación y separación de fases) en disoluciones del precursor y del diazometano.

Streumpel et al. en Organic Process Research & Development 2009, 13, 1014-1021 describen un procedimiento para la producción de Diazald® en un sistema de microrreactor.

El proceso implica dos etapas de reacción continuos (amidación de cloruro de p-toluen-sulfonilo y nitrosación de la N-metil-N-nitroso-p-tolueno-sulfonamida resultante, cada una de las cuales termina en un recipiente de lotes para recoger grandes cantidades antes de llevar a cabo la posterior etapa de separación de fases en un embudo de separación. Por lo tanto, todavía existe un riesgo en realizar estas separaciones en disoluciones de un precursor y de diazometano.

En Green Chem., 2008, 10, 41-43, Streumpel et al. describe la formación de diazometano a partir de Diazald® y la subsiguiente reacción de diazometano con ácido benzoico, a través del uso de la tecnología de microrreactor. La corriente de producto resultante contiene el producto deseado de éster metílico del ácido benzoico, junto con una mezcla de disolventes y productos de desecho. El método, por lo tanto, no evita la manipulación de un precursor de diazometano. También, tiene el inconveniente de producir una corriente de producto que requiere un trabajo sustancial hasta separar los productos de desecho.

Por consiguiente, existe la necesidad de un procedimiento de producir de manera eficaz, con un buen rendimiento, productos de reacción de compuestos diazo directamente a partir de los respectivos precursores, mediante la formación continua del compuesto diazo seguido por la reacción continua del compuesto diazo para formar un producto de reacción desprovisto de las propiedades peligrosas del compuesto diazo. En un procedimiento de este tipo, deberían minimizarse las cantidades del precursor peligroso y el compuesto diazo peligroso.

Ahora se ha encontrado que el objeto anterior se puede alcanzar mediante un procedimiento en el que la generación continua del compuesto diazo y la reacción continua del compuesto diazo con un sustrato se llevan a cabo en un reactor de membrana de funcionamiento continuo, en el que la membrana selectivamente permite el paso de diazometano.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un producto de reacción de un compuesto diazo, procedimiento que comprende:

a) suministrar continuamente a un primer reactor un precursor de un compuesto diazo; un disolvente miscible en agua; una base y agua;

b) mezclar el precursor de un compuesto diazo; el disolvente miscible en agua; la base y agua para generar un compuesto diazo;

c) separar continuamente del primer reactor, a través de una membrana hidrófoba, en un segundo reactor, el compuesto diazo formado;

d) separar continuamente del primer reactor todos los productos de reacción que no han pasado al segundo reactor;

e) suministrar continuamente al segundo reactor un sustrato en un disolvente no miscible con agua;

f) mezclar los componentes anteriores para generar un producto de reacción de un compuesto diazo; y g) separar continuamente del segundo reactor el disolvente no miscible en agua y el producto de reacción del compuesto diazo.

Componentes anteriores en la etapa f) son componentes introducidos en el segundo reactor. Esto es, el compuesto diazo formado y el sustrato en el disolvente no miscible en agua.

Además, la presente invención proporciona un aparato adecuado para llevar a cabo el procedimiento anterior, comprendiendo dicho aparato un primer reactor separado de un segundo reactor por una membrana hidrófoba.

Reactores de funcionamiento continuo que comprenden una membrana son conocidos, por ejemplo, en Fogler, H. Scott, Elements of Chemical Reaction Engineering, 4ª Ed. Prentice-Hall: Upper Saddle River, NJ, 2005.

Una ventaja de llevar a cabo la formación continua de un compuesto diazo, seguido de la reacción continua del compuesto diazo... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un producto de reacción de un compuesto diazo, procedimiento que comprende:

a. suministrar continuamente a un primer reactor un precursor de un compuesto diazo; un disolvente miscible en agua; una base y agua;

b. mezclar el precursor de un compuesto diazo; el disolvente miscible en agua; la base y agua para generar un compuesto diazo;

c. separar continuamente del primer reactor, a través de una membrana hidrófoba, en un segundo reactor, el compuesto diazo formado;

d. separar continuamente del primer reactor todos los productos de reacción que no han pasado al segundo reactor;

e. suministrar continuamente al segundo reactor un sustrato en un disolvente no miscible con agua;

f. mezclar los componentes anteriores para generar un producto de reacción de un compuesto diazo; y

g. separar continuamente del segundo reactor el disolvente no miscible en agua y el producto de reacción del compuesto diazo.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa (a) el precursor de un compuesto diazo; el disolvente miscible en agua; la base y agua se mezclan primero para formar una sola corriente de alimentación, y luego dicha corriente de alimentación se suministra al primer reactor.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto diazo es diazometano o diazoetano.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente miscible con agua es butanol, etanol, tetrahidrofurano, DMSO o una mezcla de los mismos.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la base es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o una mezcla de los mismos.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el precursor del compuesto diazo es N-metil-N-nitroso-urea, N-etil-N-nitroso-urea, N-metil-N-nitroso-tolueno-sulfonamida, N-etil-Nnitroso-toluensulfonamida, N-metil-N'-nitro-N-nitroso-guanidina, N-etil-N'-nitro-N-nitroso-guanidina.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la membrana es una membrana microporosa que comprende polipropileno, politetrafluoroetileno (PTFE) o polietileno.

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el sustrato es una olefina, una cetona, un aldehído, un ácido carboxílico o un cloruro de ácido carboxílico.

9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende, además,

h. suministrar continuamente a un tercer reactor un compuesto de N-alquilo, un ácido y una disolución de nitrito acuosa;

i. mezclar el compuesto de N-alquilo, ácido y disolución de nitrito acuosa para generar un precursor de un compuesto diazo; y

j. separar continuamente del tercer reactor el precursor de un compuesto diazo y suministrarlo continuamente a la etapa (a) .

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende en la etapa (h) suministrar continuamente al tercer reactor un disolvente no miscible con agua; y, en la etapa (j) , opcionalmente separar del precursor del compuesto diazo la fase acuosa y disolvente no miscible en agua antes de suministrar el precursor del compuesto diazo a la etapa (a) .

11. Aparato, adecuado para llevar a cabo un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo dicho aparato un primer reactor separado de un segundo reactor mediante una membrana hidrófoba.

12. Aparato de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende, además, un tercer reactor conectado aguas arriba del primer reactor.

13. Aparato de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende, además, un separador que comprende una membrana hidrófoba entre el tercer reactor y el primer reactor.

14. Aparato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde cada uno de los primer, segundo y, si está presente, tercer reactores es un minirreactor o un microrreactor.