Procedimientos y composiciones de tratamiento de enfermedades proteinúricas.

Un inhibidor de la integrina α vß3 para su uso en el tratamiento de un trastorno proteinúrico que comprende administrarlo a un paciente que lo necesita en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el trastorno proteinúrico,

en el que el inhibidor de la integrina alpha; vß3 es

(a) un anticuerpo monoclonal anti-CD61;

(b) un péptido que contiene una secuencia de unión RGD; o

(c) un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Procedimientos y composiciones de tratamiento de enfermedades proteinúricas Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, al tratamiento de enfermedades proteinúricas con inhibidores de la integrina αvβ3.

Antecedentes de la invención La pérdida de proteínas por la orina (proteinuria) afecta a casi 100 millones de personas en todo el mundo y es una característica de la disfunción renal de origen glomerular y un factor de riesgo por sí misma tanto para enfermedades renales como extrarrenales 1. Los podocitos renales y sus pedicelos son un componente clave del sistema de ultrafiltración de los glomérulos, donde comprender la barrera de filtración junto con las células endoteliales y la membrana basal (MBG) . Los podocitos se sitúan dentro de los glomérulos del riñón, donde están unidos a la MBG por medio de la integrina α3β1 2, 3 y el diestiroglucano α/β 4. Los pedicelos de los podocitos están interconectados por el diafragma de hendidura (DH) , una unión de adherencia modificada 5. Típicamente, las enfermedades renales proteinúricas se asocian con diversos grados de remodelación de la membrana podocitaria (borramiento de los pedicelos y/o alteración del DH) controlados por la redistribución del sistema de microfilamentos podocitarios 6. Un trabajo reciente ha mejorado la comprensión del marco molecular subyacente a la estructura podocitaria, en gran medida a través del análisis de síndromes proteinúricos hereditarios y modelos genéticos 7. Unos cuantos estudios también sugieren mecanismos para las enfermedades proteinúricas adquiridas, mucho más comunes 8, 9. A pesar de estos avances, actualmente no existen tratamientos específicos de célula disponibles para los podocitos. Un concepto emergente para la regulación de la estructura y la función de los podocitos es la regulación del citoesqueleto de los podocitos por proteasas tales como la catepsina L 8, 10. La inducción de la catepsina L en podocitos va acompañada por un aumento de la movilidad celular de los podocitos cultivados 10. El aumento de la movilidad de los podocitos in vitro 10, 11 se demuestra mejor en la dinámica de los pedicelos in vivo, donde los podocitos permanecen unidos localmente a la MBG, pero puede presentar modificaciones en la dinámica pedicélica que den lugar a la fusión de los pedicelos. En algunas formas de enfermedades inflamatorias glomerulares tales como la glomerulonefritis semilunar, se he informado de que los podocitos salen de su microentorno hacia zonas de daño glomerular semilunar 12. El concepto de pedicelos podocitarios dinámicos data de la década de 1970, cuando los lúcidos estudios de Seiler y sus colaboradores demostraron que la infusión de policationes tales como el sulfato de protamina puede inducir cambios rápidos en la dinámica de los pedicelos y el borramiento de los pedicelos 13. Además, este acontecimiento se podía invertir en gran medida mediante la infusión de polianiones tales como la heparina 13. Si bien es imposible tomar imágenes continuas de la dinámica de los pedicelos en animales vivos, los resultados de los estudios anteriores apuntan a un sistema de pedicelos podocitarios muy dinámico. Además, el análisis por microscopía electrónica de riñones sanos revela pequeñas zonas de borramiento de los pedicelos, lo que probablemente representa los pedicelos durante la transición. La movilidad de las células cancerosas es otro ejemplo donde las células pueden ser hiperdinámicas o participar en la invasión de tejidos 14.

El documento WO 2005/117936 A2 describe agonistas y antagonistas del bucle de cisteínas de la integrina αvβ3, incluidos anticuerpos que se unen al dominio del bucle de cisteínas, y el uso de los mismos en el tratamiento de la diabetes y de nefropatías.

Baraldi et al. (Nephrology Dialysis Transplantation 1995; 10 (7) : 1155-1161) describes la regulación por incremento de la integrina β3 en glomerulonefritis de progresión rápida mediante la evaluación de los patrones de expresión y distribución de contrarreceptores de integrinas αvβ3 e ICAM-1 y VCAM-1 a partir de muestras renales de pacientes afectados por glomerulonefritis progresiva.

Wu et al., (Journal of Clinical Investigation 1994; 94 (3) : 928-936) describe que la cooperación de leucocitos polimorfonucleares y trombocitos mediada por fibrinógeno durante la glomerulonefritis con complejos inmunitarios en un modelo de rata y que la nefritis nefrotóxica aguda venían acompañadas por un notable aumento de la expresión glomerular de la integrina β3.

El documento US 2005/153337 A1 describe composiciones y agentes terapéuticos de ARNi para dirigir agentes de ARNi al riñón.

Sumario de la invención De acuerdo con la invención, se proporcionan determinados inhibidores de la integrina αvβ3 para su uso en el tratamiento de un trastorno proteinúrico que comprende administrar a un paciente que los necesite, uno de tales inhibidores de la integrina αvβ3 en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el trastorno proteinúrico. En un aspecto de la invención, el trastorno proteinúrico es un trastorno proteinúrico renal. En un aspecto de la invención, el trastorno proteinúrico renal se selecciona de una lista que comprende:

nefropatía diabética,

síndromes nefróticos (es decir, insuficiencia renal intrínseca) ,

síndrome nefríticos,

lesiones tóxicas del riñón,

enfermedades glomerulares, tales como la glomerulonefritis membranosa,

glomeruloesclerosis focal segmentaria (GEFS) ,

nefropatía por IgA (es decir, enfermedad de Berger) ,

nefropatía por IgM,

glomerulonefritis membranoproliferativa,

nefropatía membranosa,

nefropatía de cambios mínimos,

nefroesclerosis hipertensiva y

nefritis intersticial. En determinado modo de realización de la invención, el trastorno proteinúrico renal es la nefropatía diabética. En otro determinado modo de realización de la invención, el trastorno proteinúrico renal se selecciona de una lista que comprende:

preeclampsia,

eclampsia,

enfermedades vasculares del colágeno (p. ej., lupus eritematoso sistémico) ,

deshidratación,

ejercicio extenuante,

estrés,

proteinuria ortostática (postural) benigna,

sarcoidosis,

síndrome de Alport,

diabetes mellitus,

enfermedad de Fabr y ,

infecciones (p. ej., VIH, sífilis, hepatitis, infección postestreptocócica) ,

aminoaciduria,

síndrome de Fanconi,

ingesta de metales pesados,

anemia drepanocítica,

hemoglobinuria,

mieloma múltiple,

mioglobinuria,

rechazo de órganos,

fiebre hemorrágica del Ébola y

síndrome Nail Patella.

En un aspecto de la invención, el inhibidor de la integrina αvβ3 es un anticuerpo monoclonal frente a αvβ3 o un péptido que contiene una secuencia de unión RGD. En un aspecto de la invención, el inhibidor de la integrina αvβ3 es un anticuerpo monoclonal frente a αvβ3. En un modo de realización de la invención, el anticuerpo monoclonal frente a αvβ3 es anti-CD61.

En un modo de realización de la invención, el inhibidor de la integrina αvβ3 es un péptido que contiene una secuencia de unión RGD. En determinado modo de realización de la invención, el péptido que contiene una secuencia de unión RGD es ciclo-[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val].

En un aspecto de la invención, el inhibidor de la integrina αvβ3 es un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto de la invención, el inhibidor de la integrina αvβ3 se selecciona de entre los compuestos descritos en el presente documento.

Breve descripción de los dibujos Los dibujos adjuntos no están concebidos para que sean a escala. En los dibujos, cada componente idéntico o casi idéntico que se ilustra en diversas figuras está representado por la misma referencia numérica. En aras de la claridad, puede que no se indiquen todos los componentes de todos los dibujos. En los dibujos:

Figura 1. Es un conjunto de imágenes de inmunotinción y un histograma que muestra la inducción de uPAR en podocitos en pacientes proteinúricos y modelos proteinúricos experimentales.

(a) La proteína uPAR (verde) se expresa en los glomérulos de riñones humanos. En los podocitos se observa algo de uPAR, mostrados por inmunofluorescencia doble con el marcador de podocitos sinaptopodina (synpo, rojo) , lo que da lugar a un solapamiento parcial amarillo. (b) Inducción de ARNm de... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso en el tratamiento de un trastorno proteinúrico que comprende administrarlo a un paciente que lo necesita en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el trastorno proteinúrico, en el que el inhibidor de la integrina αvβ3 es

(a) un anticuerpo monoclonal anti-CD61;

(b) un péptido que contiene una secuencia de unión RGD; o

(c) un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno proteinúrico es un trastorno proteinúrico renal.

3. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el trastorno proteinúrico renal se selecciona del grupo que consiste en: 15 nefropatía diabética, insuficiencia renal intrínseca, síndrome nefríticos, lesiones tóxicas del riñón, enfermedades glomerulares, tales como la glomerulonefritis membranosa, 20 glomeruloesclerosis focal segmentaria (GEFS) , nefropatía por IgA, nefropatía por IgM, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía membranosa, 25 nefropatía de cambios mínimos,

nefroesclerosis hipertensiva y nefritis intersticial.

4. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el trastorno proteinúrico renal es la nefropatía diabética.

5. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el trastorno proteinúrico renal se selecciona del grupo que consiste en:

preeclampsia,

eclampsia, enfermedades vasculares del colágeno, deshidratación, ejercicio extenuante, estrés, proteinuria ortostática (postural) benigna, sarcoidosis síndrome de Alport, diabetes mellitus, enfermedad de Fabr y , infecciones, aminoaciduria, síndrome de Fanconi, ingesta de metales pesados, anemia drepanocítica, hemoglobinuria, mieloma múltiple, mioglobinuria, rechazo de órganos, fiebre hemorrágica del Ébola y síndrome Nail Patella.

6. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la integrina αvβ3 reduce la movilidad de los podocitos.

7. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la integrina αvβ3 es un anticuerpo monoclonal anti-CD61.

8. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la integrina αvβ3 es un péptido que contiene la secuencia de unión RGD.

9. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el péptido que contiene la secuencia de unión RGD es ciclo -[[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val].

10. El inhibidor de la integrina αvβ3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la integrina αvβ3 es un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.