Procedimientos para prevenir o tratar la resistencia a la insulina.

Un péptido D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31) para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la resistencia a la insulina en un sujeto mamífero.

Procedimientos para prevenir o tratar la resistencia a la insulina

Referencia a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 61/026.882, presentada el 07 de febrero de 2008, la totalidad de cutos contenidos se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Derechos del gobierno La presente invención se efectuó con financiación del Gobierno de Estados Unidos con la subvención del NIH DK073488 y DK056112 El Gobierno de Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre la presente invención.

Campo de la técnica La presente invención se refiere en general a péptidos para usar en la prevención o tratamiento de la resistencia a la insulina.

Antecedentes La obesidad se ha convertido en una epidemia en todo el mundo, cuyas consecuencias representan un gran desafío para la salud humana en el siglo 21. Una disminución en la sensibilidad del músculo esquelético a la insulina es una de las primeras enfermedades asociadas con la obesidad, y su persistencia es un factor de riesgo importante para la diabetes de tipo II y la enfermedad cardiovascular. La acumulación de lípidos en el músculo esquelético ha sido asociado con el desarrollo de resistencia a la insulina, una respuesta de mala adaptación que se atribuye actualmente a la generación y acumulación intracelular de metabolitos lipídicos proinflamatorios (por ejemplo, acil-CoA grasos, diacilgliceroles y / o ceramidas) y la activación asociada de las serina / treonina quinasas sensibles al estrés que antagonizan la señalización de la insulina. El músculo esquelético de los individuos obesos también se caracteriza por profundas reducciones en la función mitocondrial, como se pone de manifiesto por la disminución de la expresión de genes metabólicos, disminución de la capacidad respiratoria y mitocondrias que son más pequeñas y menos abundantes, lo que conduce a la especulación de que una disminución en la capacidad de oxidar la grasa debido a insuficiencia mitocondrial adquirida o heredada puede ser una causa subyacente de la resistencia a la acumulación de lípidos y la insulina que se desarrolla en diferentes estados metabólicos.

Thomas et al., J. Am. Soc.. Nephhrol. 2007, 18, pp 213-222 divulga que dirigir a las mitocondrias el péptido antioxidante SS-31 impide la despolarización mitocondrial, reduce la apoptosis de las células de los islotes, aumenta la producción de células de los islotes y mejora la función postrasplante.

En el documento US-A-2007/0129306 se divulga un procedimiento de reducción de la expresión de CD36 que comprende poner en contacto células con ciertos péptidos catiónicos aromáticos.

Sheu et al., Biochimica y Biophysica Acta, 2006, 1756, pp 256-265 divulgan estrategias para la liberación dirigida de antioxidantes en las mitocondria.

Szeto, AAPS Journal, 2006, vol 8, E277-E283 divulga antioxidantes peptídicos dirigidos a las mitoconfrias y permeables a las células.

Resumen La presente invención se puede usar para el tratamiento o prevención de la resistencia a la insulina en los tejidos del músculo esquelético a través de la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de péptidos catiónicos aromáticos a sujetos en necesidad del mismo En particular, se puede usa un péptido catiónico aromático para tratar

o prevenir resistencia a la insulina inducida por la dieta mediante la reducción de la aparición de disfunción mitocondrial en el múculo esquelético y el exceso de producción de especies reactivas del oxígeno.

En un aspecto, la invención proporciona un péptido D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31) para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la resistencia a la insulina en un sujeto mamífero.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un péptido D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de resistencia a la insulina en un sujeto mamífero.

En algunas formas de realización, el péptido catiónico aromático se usa para tratar o prevenir las complicaciones relacionadas con la resistencia a la insulina en sujetos mamíferos, que incluyen, entre otras, hiperinsulinemia, diabetes de tipo II, metabolismo anormal de los lípidos, función endotelial vascular anormal, retinopatía, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cardiovascular, disfunción renal, hipertensión, hígado graso, neuropatía e hiperuricemia. Ejemplos específicos de enfermedad cardiovascular potencialmente causada por la resistencia a la insulina a largo plazo incluyen infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico (infarto cerebral) .

El péptido catiónico aromático se puede administrar en una variedad de maneras. En algunas formas de realización, los péptidos se pueden administrar por vía oral, por vía tópica, por vía intranasal, por vía intravenosa, por vía subcutánea, o por vía transdérmica (por ejemplo, por iontoforesis) .

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para prevenir y / o tratar la diabetes, la obesidad, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedad cerebrovascular, hipertensión o cardiopatías, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de péptidos catiónicos aromáticos a sujetos que lo necesiten. En un modo de realización particular , el péptido catiónico aromático comprende D-Arg-2'6Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31) .

Breve descripción de las figuras La figura. 1 es una serie de gráficos que muestran el impacto del exceso de grasa de la dieta sobre la emisión de H2O2 mitocondrial del músculo esquelético. La figura. 1A es un trazo representante de comparación de las tasas de emisión de H2O2 mitocondrial de fibras musculares esqueléticas permeabilizadas preparadas de ratas alimentadas con comida estándar, comida rica en grasa durante 3 días, o la comida rica en grasas durante 3 semanas. La figura. 1B es un gráfico que muestra el potencial de emisión oxidante mitocondrial de miofibras esqueléticas permeabilizadas de rata en ratas de control alimentadas con una dieta normal y ratas alimentadas con una dieta rica en grasas.

La figura. 2 es un gráfico que muestra emisión de H2O2 mitocondrial en presencia de antimicina A en las fibras musculares esqueléticas preparadas de ratas alimentadas con comida rica en grasa frente a comida control. Le emisión de H2O2 mitocondrial en presencia de antimicina A se midió en ambos grupos con una titulación de piruvato y malato.

La figura. 3 es una serie de gráficos que muestran el efecto del péptido SS-31 de la invención sobre el estado de oxidación de los tejidos musculares. Los temas incluyen las ratas alimentadas con una dieta normal (CTL) , una dieta rica en grasas (HF) , o una dieta rica en grasas con administración diaria de SS-31 (HF + SS-31) . Las figuras. 3A y 3B son gráficos que muestran curvas de respuesta a la dosis de la actividad antioxidante in vitro de SS-31, respectivamente. Las figuras. 3C y 3D son gráficos que muestran el potencial de emisión oxidante mitocondrial de miofibras esqueléticas permeabilizadas de rata en en ratas control alimentadas con comida estándar, una dieta rica en grasas, o una dieta rica en grasas con administración diario de SS-31 y analizadas para determinar la emisión de H2O2 tras estimulación con succinato (figura 3C) y la emisión de H2O2 tras estimulación con palmitoil-carnitin (Figura 3D) . Las figuras. 3E y 3F son gráficos que muestran las tasas de respiración en ratas control alimentadas con comida estándar, una dieta rica en grasas, o una dieta rica en grasas con administración diaria de SS-31. La respiración se midió con piruvato y malato (Figura 3E) o con palmitoil-carnitina y malato (Figura 3F) en estados respiratorios tanto basal (PM4, PCM4) como con estimulación máxima con ADP (PM3, PCM3) . La figura. 3G es un gráfico que muestra el total de glutatión en ratas control alimentadas con comida estándar, una dieta rica en grasas, o una dieta rica en grasas con administración diaria de SS-31. La figura 3H es un gráfico que muestra la relación de GSH / GSSG en ratas control alimentadas con comida estándar, una dieta rica en grasas, o una dieta rica en grasas con administración diaria de SS-31. Los análisis se llevaron a cabo antes (-) o 1 h después de la (+) de la ingestión oral de glucosa. Los datos son representativos de la media ± SEM; n = 4-6, * P < 0, 05 vs comida estándar control† P <;0, 05 vs tratadas conSS

31.

La figura. 4 es una serie de gráficos que muestran el efecto del péptido SS-31 de la invención sobre la resistencia a la insulina en los tejidos musculares. La figura. 4A es un gráfico que muestra... [Seguir leyendo]

1. Un péptido D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31) para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la resistencia a la insulina en un sujeto mamífero.

2. Un péptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto es un ser humano.

3. Un péptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, done el sujeto sufre resistencia a la insulina inducida por la dieta.

4. Un péptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la resistencia a la insulina está asociada con la diabetes de tipo II.

5. Un péptido para uso de acuerdo con la reivindicación1 o 2, donde la resistencia a la insulina se asocia con la obesidad.

6. Un péptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la resistencia a la insulina se asocia con enfermedad de las arterias coronarias, disfunción renal, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertensión esencial o hígado graso.

7. Un péptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el péptido se administra antes de la aparición de la diabetes de tipo II.

8. Un péptido para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el péptido se administra por vía oral, por vía tópica, por vía sistémica, por vía intravenosa, por vía subcutánea o por vía intramuscular.

9. Uso de un péptido D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de la resistencia a la insulina en un sujeto mamífero.