Péptido y tratamiento para la infección del VIH-1.

Un compuesto según la fórmula I:

X1-M-SEQ ID NO:1 (I)

o uno de sus derivados,

en la que:

X1-M- representa un grupo opcional que comprende un dominio de transducción de proteínas conjugado con el Nterminal de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1, en la que:

X1 representa el dominio de transducción de proteínas; y

-M- representa un enlace sencillo o un grupo conector opcional quue forma un enlace covalente entre el dominio de transducción de proteínas y la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1;

con la condición de que si el compuesto comprende un aminoácido unido directamente al N-terminal de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1, entonces el aminoácido unido directamente al N-terminal es distinto de asparagina.

Péptido y tratamiento para la infección del VIH-1

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos, composiciones y procedimientos para el tratamiento de una infección por el 5 virus de la inmunodeficiencia humano de tipo 1 (VIH-1) y el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) .

Antecedentes de la invención El VIH-1, un lentivirus humano, es el principal causante de SIDA, que en la actualidad afecta a aproximadamente 42 millones de personas en el mundo, con 1 millón de personas infectadas en EEUU.

Aunque se han realizado considerables esfuerzos para el diseño de productos terapéuticos eficaces, los fármacos disponibles en la actualidad no son eficaces para curar el SIDA. En el intento de desarrollar estos fármacos, se han considerado varias etapas del ciclo de vida del VIH-1 como dianas para la intervención terapéutica (H. Mitsuya, et al., FASEB J., 1991, 5, 2369-2381) . Se han sugerido muchas dianas víricas para la intervención en el ciclo de vida del VIH-1. En la figura 1 se muestra una ilustración esquemática del ciclo de vida del VIH-1, indicándose algunas de las dianas para fármacos potenciales para el tratamiento de la infección por VIH-1 y el SIDA. La mayoría de los tratamientos disponibles en la actualidad inhiben la enzima transcriptasa inversa o la enzima proteasa del VIH-1. En fechas recientes se ha aprobado la enfuvirtida, un fármaco con un nuevo mecanismo de acción. La enfuvirtida es un péptido que se une a una región de la glicoproteína de la envuelta 41 del VIH-1 que está implicada en la fusión del virus con la membrana de una célula hospedante CD4+ y, así, inhibe la fusión del VIH-1 con la membrana de las células CD4+ (J. P. Lalezari, et al., "Enfurvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North

and South America", N. Engl. J. Med., 2003, 348, 2175-2185) .

Los nuevos regímenes de tratamiento para el VIH-1 demuestran que una combinación de compuestos anti-VIH, que se dirigen a la transcriptasa inversa (RT) , tales como azidotimidina (AZT) , lamivudina (3TC) , didesoxiinosina (ddI) , didesoxicitidina (ddC) , empleados en combinación con un inhibidor de la proteasa de VIH-1, tienen un efecto mucho mayor (reducción de 2 a 3 log) sobre la carga vírica, comparado con AZT sola (una reducción de aproximadamente 1 log) . Un ejemplo es una combinación de AZT, ddI, 3TC y ritonavir (A. S. Perelson, et al., Science, 1996, 15:15821586) .

La tabla 1 lista los fármacos actualmente aprobados por the United States Food and Drug Administration para el tratamiento de la infección por VIH y el SIDA.

Tabla 1 - Fármacos aprobados por the United States Food and Drug Administration para el tratamiento de la 30 infección por VIH y el SIDA

Clase de fármaco Fármaco

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico lamivudina y zidovudina

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico emtricitabina, FTC

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico lamivudina, 3TC

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico abacavir y lamivudina

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico zalcitabina, didesoxicidina, ddC

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico zidovudina, azidotimidina, AZT, ZDV

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico abacavir, zidovudina y lamivudina

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico disoproxilfumarato de tenofovir y emtricitabina

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico didanosina con revestimiento entérico, ddl EC

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico didanosina, didesoxiinosina, ddl

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico disoproxilfumarato de tenofovir, TDF

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico estavudina, d4T

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico sulfato de abacavir, ABC

Clase de fármaco Fármaco

Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico delavirdina, DLV

Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico efavirenz, EFV

Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico nevirapina, NVP

Inhibidor de proteasas amprenavir, APV

Inhibidor de proteasas tipranavir, TPV

Inhibidor de proteasas indinavir, IDV

Inhibidor de proteasas mesilato de saquinavir, SQV

Inhibidor de proteasas lopinavir y ritonavir, LPV/RTV

Inhibidor de proteasas fosamprenavir calcio, FOS-APV

Inhibidor de proteasas ritonavir, RTV

Inhibidor de proteasas darunavir

Inhibidor de proteasas sulfato de atazanavir, ATV

Inhibidor de proteasas mesilato de nelímavir, NFV

Inhibidor de la fusión enfuviritida, T-20

Combinaciones de múltiples clases efavirenz, emtricitabina y disoproxilfumarato de tenofovir

A pesar de estos avances, siguen siendo necesarios nuevos fármacos que sean eficaces contra la infección por VIH1 y el SIDA. Es posible que el uso a largo plazo de combinaciones de estos compuestos químicos que comprenden los tratamientos actualmente disponibles conduzca a una toxicidad, en especial para la médula ósea. Una terapia citotóxica a largo plazo también puede conducir a la supresión de las células T CD8+, que son fundamentales para el control del VIH, a través de su actividad para matar células (V. Blazevic, et al., AIDS Res. Hum. Retroviruses, 1995, 11, 1335-1342) y por la liberación de factores supresores, en particular las quimioquinas Rantes, MIP-1α y MIP-1β (F. Cocchi, et al., Science, 1995, 270, 1811-1815) . Otro problema importante de la terapia antirretrovírica química a largo plazo es el desarrollo de mutaciones en el VIH con resistencia parcial o completa (J. M. Lange, AIDS Res. Hum. Retroviruses, 1995, 10, S77-82) . Estas mutaciones pueden ser una consecuencia inevitable de la terapia antivírica. El patrón de desaparición del virus de tipo salvaje y la aparición de virus mutantes debido al tratamiento, combinado con la disminución coincidente del número de células T CD4+ sugiere con gran fuerza que, al menos con algunos compuestos, la aparición de mutantes víricos es un factor subyacente importante en el fracaso de la terapia del SIDA.

El virus del VIH-1 contiene un genoma de ARN de sentido positivo, monocatenario, de 10 kb que codifica tres clases principales de productos génicos, que incluyen: (i) proteínas estructurales, tales como Gag, Pol y Env; (ii) proteínas de acción en trans esenciales (Tat, Rev) ; y (iii) proteínas “auxiliares” que no son necesarias para la replicación eficaz del virus en al menos algunos sistemas de cultivo celulares (Vpr, Vif, Vpu, Nef) .

Una estrategia para tratar individuos infectados por VIH-1 es administrar a estos individuos compuestos que intervienen directamente e interfieren con la maquinaria mediante la cual el VIH-1 se autorreplica dentro de las células humanas.

Una de estas proteínas, Vif (factor de infectividad vírica) , es expresada por todos los lentivirus conocidos, excepto el virus de la anema infecciosa equina. La proteína Vif del VIH-1 es una proteína muy básica de 23 kDa formada por 192 aminoácidos. El análisis de la secuencia del ADN vírico de individuos infectados por VIH-1 ha revelado que el marco de lectura abierto de Vif permanece intacto (P. Sova, et al., J. Virol. 1995, 69, 2557-2564; U. Wieland, et al., Virology, 1994, 203, 43-51; U. Wieland, et al., J. Gen. Virol., 1997, 78, 393-400) . Vif es necesaria para una replicación eficaz del virus in vivo, así como en ciertos tipos de células hospedantes in vitro, debido a su capacidad para superar la acción de un sistema antivírico celular. La deleción del gen Vif disminuye notablemente la replicación del virus de la inmunodeficiencia de simios (SIV) en macacos y la replicación del VIH-1 en ratones SCID-hu (G. M. Aldrovandi, et al., J. Virol., 1996, 70, 1505-1511; R. C. Desrosiers, et al., J. Virol., 1998, 72, 1431-1437) , lo cual indica que el gen Vif es fundamental para la replciación patogénica de los lentivirus in vivo.

Estudios recientes han aclarado el mecanismo que subyace a la importancia de Vif para la replicación de virus del

VIH-1 in vivo, que está asociado con el efecto antivírico de una proteína del hospedante denominada hA3G (APOBEC3G) (CEM15) . La hA3G pertenece a una familia de citidina desaminasas que induce una hipermutación de G a A en el ADNc vírico recién sintetizado. La encapsulación de hA3G en las partículas de virus puede dar como resultado una hipermutación del ADNc vírico de hebra negativa durante la transcripción inversa, inferfiriendo con ello en la replicación del virus (R. S. Harris, et al., Cell, 2003, 113, 803-809; B. Mangeat, et al., Nature, 2003, 424, 99103) . En coherencia con el efecto antivírico de hA3G, se han observado correlaciones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula I:

X1-M-SEQ ID NO:1 (I)

o uno de sus derivados, en la que:

X1-M- representa un grupo opcional que comprende un dominio de transducción de proteínas conjugado con el Nterminal de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1, en la que:

X1 representa el dominio de transducción de proteínas; y

- M- representa un enlace sencillo o un grupo conector opcional quue forma un enlace covalente entre el dominio de transducción de proteínas y la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1;

con la condición de que si el compuesto comprende un aminoácido unido directamente al N-terminal de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1, entonces el aminoácido unido directamente al N-terminal es distinto de asparagina.

2. Un compuesto o derivado según la reivindicación 1, en el que el dominio de transducción de proteínas está unido directamente en su C-terminal a -M-.

3. Un compuesto o derivado según la reivindicación 1 o 2, en el que el dominio de transducción de proteínas comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, y SEQ ID NO:34.

4. Un compuesto o derivado según la reivindicación 1, 2 o 3, en el que -M- consiste en un aminoácido o un péptido.

5. Un compuesto o derivado según la reivindicación 1, 2 o 3, en el que -M- consiste en un enlace sencillo.

6. Un compuesto o derivado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dominio de transducción de proteínas comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:4.

7. Un compuesto o derivado según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3.

8. Un compuesto o derivado según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:68, SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 y SEQ ID NO:73.

9. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o derivado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

10. Un compuesto o derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en medicina.

11. Un compuesto o derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso para tratar una enfermedad o un trastorno en el que la multimerización de la proteína Vif es necesaria para la replicación vírica en un individuo.

12. Un compuesto o derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso para tratar o prevenir la infección por VIH-1.

13. Un compuesto o derivado para su uso según la reivindicación 12, en el que el uso es en combinación con al menos otro compuesto terapéutico para el VIH-1.

14. Un compuesto o derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso para tratar el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida.

15. Un compuesto o derivado para su uso según la reivindicación 14, en el que el uso es en combinación con al

menos otro compuesto terapéutico para el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida.

16. Un compuesto o derivado para su uso según la reivindicación 13 o 15, en el que dicho al menos otro compuesto terapéutico para el VIH-1 o dicho al menos otro compuesto terapéutico para el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de proteasas, inhibidores de la transcriptasa inversa, e inhibidores de la fusión.