Métodos de tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos neurodegenerativos.

Una composición farmacéutica que comprende 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)- 2-(4-fluorobencil)tio-5,

6-trimetilenopirimidin-4-ona (SB480848) o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, en donde el trastorno neurodegenerativo es la Demencia Vascular.

Métodos de tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos neurodegenerativos

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, y más particularmente al tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la permeabilidad de la barrera de la sangre anormal usando agentes que inhiben la expresión y/o actividad de la proteína Lp-PLA2. 10

Antecedentes

La lipoproteína asociada a la fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) , también conocida previamente en la técnica como acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas (PAF acetil hidrolasa) es un miembro de la superfamilia de las enzimas 15 fosfolipasa A2 que están implicadas en la hidrólisis de los lípidos de lipoproteínas o fosfolípidos. Es secretada por varias células que juegan un papel importante en la respuesta inflamatoria sistémica a la lesión, incluyendo linfocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos T y mastocitos.

Durante la conversión de LDL a su forma oxidada, Lp-PLA2 es responsable de hidrolizar el éster sn-2 de la 20 fosfatidilcolina modificada por oxidación para dar la lisofosfatidilcolina y un ácido graso modificado oxidativamente. Lp-PLA2 hidroliza la posición sn-2 de un fosfolípido truncado asociado a LDL oxidadas. Como resultado, hay una generación de dos mediadores de acogimiento de células inflamatorias (ácidos grasos no esterificados (NEFA) y LYSO PC) . Tanto NEFA como LYSO PC son quimioatrayentes para los monocitos circulantes, juegan un papel en la activación de los macrófagos y aumentan el estrés oxidativo, así como afectan las respuestas funcionales y las inmediatas de los 25 linfocitos T. La Lp-PLA2 está unida en los seres humanos y los cerdos a la molécula de LDL a través de la lipoproteína B, y una vez en la pared arterial de la LDL oxidada es susceptible a la hidrólisis por LpPLA2.

Ambos de estos productos de la acción de Lp-PLA2 son quimioatrayentes potentes para los monocitos circulantes. Como tal, se cree que esta enzima es responsable de la acumulación de células cargadas con el éster de colesterol en 30 las arterias, causando la característica "estría grasa" asociada con las primeras etapas de la aterosclerosis, y la inhibición de la enzima Lp-PLA2 puede ser útil en la prevención de la acumulación de esta estría grasa (mediante la inhibición de la formación de lisofosfatidilcolina) , y útil en el tratamiento de la aterosclerosis.

Además, se propone que la Lp-PLA2 juega un papel directo en la oxidación de las LDL. Esto es debido a los productos 35 de peróxido de lípidos derivados del ácido graso poliinsaturado de acción Lp-PLA2 que contribuyen a y mejorar el proceso global oxidativo. En consonancia con esta idea, los inhibidores de Lp-PLA2 inhiben la oxidación de LDL. Por lo tanto, los inhibidores de Lp-PLA2 pueden tener una aplicación general en cualquier trastorno que implica la peroxidación de lípidos en conjunción con la actividad de la enzima, por ejemplo, en adición a condiciones tales como la aterosclerosis y la diabetes otras condiciones tales como la artritis reumatoide, infarto de miocardio y lesión por 40 reperfusión.

El manejo clínico de numerosos trastornos neurológicos se ha visto frustrado por el carácter progresivo de las enfermedades neurológicas degenerativas, traumáticas o destructivas y la limitada eficacia y los efectos secundarios graves de los agentes farmacológicos disponibles. Las condiciones tales como la enfermedad de Huntington, 45 enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos convulsivos graves (por ejemplo, la epilepsia y la disautonomía familiar) , han eludido a los intentos farmacológicos más convencionales para aliviar o curar las condiciones.

La demencia, una disfunción cerebral progresiva, conduce a un aumento gradual de la restricción de las actividades 50 diarias. El tipo más conocido de la demencia es la enfermedad de Alzheimer. Afecta a aproximadamente el 10% de la población mayor de 65 años de edad y aproximadamente el 40% de la población mayor de 80 años de edad. Aproximadamente 4.5 millones de personas en los Estados Unidos se ven afectados en la actualidad con este trastorno; y se espera que la cifra aumente considerablemente en los próximos años, ya que esta población demográfica es el segmento de más rápido crecimiento en nuestra sociedad. Para el año 2050, si no hay tratamientos preventivos que 55 estén disponibles, se espera que el número de estadounidenses con la enfermedad de Alzheimer se triplicará (de 4.6 a 14 millones) y el costo del cuidado de las personas con la enfermedad en Estados Unidos será más de $100 mil millones anuales. Esta epidemia tiene enormes implicaciones para la sociedad, tanto en términos de sufrimiento humano como en el coste monetario.

La demencia vascular se define como la pérdida de la función cognitiva, resultante de lesiones isquémicas, isquémicas-hipóxicas, o cerebrales hemorrágicas como resultado de las enfermedades cardiovasculares y los cambios patológicos cardiovasculares. Véase, por ejemplo, G. C. Roman, Med. Clin. North. Am., 86, pp. 477-99 (2002) . La demencia vascular es un trastorno crónico y progresivo. Los síntomas de la demencia vascular incluyen la pérdida cognitiva, dolores de cabeza, el insomnio y la pérdida de memoria. La demencia vascular puede ser causada por múltiples infartos 65

lacunares y lesiones de hipoperfusión como infartos de zonas fronterizas y leucoencefalopatía periventricular isquémica (enfermedad de Binswanger) . Véase, G. C. Roman, supra. En los países asiáticos como China, Japón y Corea, la demencia vascular se observa en más del 60% de los pacientes con demencia.

El tratamiento de la demencia vascular normalmente implica el control de factores de riesgo (i.e. la hipertensión, la 5 diabetes, la dieta rica en grasas, fumar, hiperfibrinogenemia, hiperhomocisteinemia, hipotensión ortostática, arritmias cardiacas) . Véase, G. C. Roman, supra. Los investigadores también han investigado si la terapia de reemplazo hormonal y la terapia de reemplazo de estrógeno podrían retrasar la aparición de la demencia en las mujeres. Véase, E. Hogervorst et al., Cochrane Database Syst. Rev., 3, CD003799 (2002) . Sin embargo, dicha terapia de reemplazo hormonal tiene efectos secundarios negativos. 10

Por otra parte, aunque la aspirina es ampliamente prescrita para la demencia vascular, hay evidencia muy limitada de que la aspirina sea realmente eficaz en el tratamiento de los pacientes con demencia vascular. Véase, P. S. Williams et al., Cochrane Database Syst. Rev., 2, CD001296 (2000) . El nimodipino se ha implicado como un fármaco que demuestra los beneficios a corto plazo en pacientes con demencia vascular, pero no se ha justificado como un 15 medicamento contra la demencia a largo plazo. Véase, J. M. Lopez-Arrieta and J. Birks, Cochrane Database Syst. Rev., 3, CD000147 (2002) . Además, los datos de eficacia clínica del piracetam no es compatible con el uso de este fármaco en el tratamiento de la demencia o deterioro cognitivo. L. Flicker and G. (irimley Evans, Cochrane Database Syst. Rev., 2, CD001011 (2001) .

Hasta la fecha, ningún tratamiento puede prevenir la demencia vascular o detener la enfermedad de Alzheimer. Para las personas en las etapas tempranas y medias de la enfermedad, los medicamentos actuales (Cognex, Aricept, Exelon, Reminyl, Namenda) pueden reducir algunos de los síntomas por un tiempo limitado. Dado que la inflamación en el cerebro puede contribuir a la enfermedad de Alzheimer, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, Vioxx, Aleve, Celebrex) han sido probados en ensayos clínicos y no mostraron beneficios. 25

Resumen

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 1- (N- (2- (dietilamino) etil) -N- (4- (4-trifluorometilfenil) bencil) -aminocarbonilmetil) -2- (4-fluorobencil) tio-5, 6-trimetilenopirimidin-4-ona (SB480848) o una sal de 30 este farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, en donde el trastorno neurodegenerativo es la Demencia Vascular.

También se describen los métodos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos 35 neurodegenerativos mediante la inhibición de la Lp-PLA2, por ejemplo la inhibición de la expresión y/o actividad de la proteína Lp-PLA2. Las enfermedades neurodegenerativas susceptibles de tratamiento y/o prevención por estos métodos están asociadas con la función anormal de la barrera hematoencefálica (BBB) , por ejemplo enfermedad neurodegenerativa con una BBB... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende 1- (N- (2- (dietilamino) etil) -N- (4- (4-trifluorometilfenil) bencil) -aminocarbonilmetil) - 2- (4-fluorobencil) tio-5, 6-trimetilenopirimidin-4-ona (SB480848) o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o 5 trastorno neurodegenerativo, en donde el trastorno neurodegenerativo es la Demencia Vascular.

2. La composición farmacéutica para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad o trastorno neurodegenerativo está asociado con una barrera hematoencefálica anormal.

3. La composición farmacéutica para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la barrera hematoencefálica anormal es una barrera hematoencefálica permeable.

4. La composición farmacéutica para uso en el tratamiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la Demencia Vascular comprende deterioro vascular cognitivo leve, demencia multi-infarto, demencia vascular debido a un 15 infarto único estratégico, demencia vascular debido a lesiones hemorrágicas, enfermedad de los vasos pequeños, enfermedad de Alzheimer mixta con demencia vascular o demencia vascular isquémica subcortical.

5. La composición farmacéutica para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento y/o prevención de la enfermedad o trastorno neurodegenerativo comprende además el uso de agentes terapéuticos 20 adicionales seleccionados del grupo que consiste en: donepezil; tacrina; rivastigmina; galantamina; vacuna anti-amiloide; y terapias de descenso de Abeta.

6. La composición farmacéutica para uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento y/o prevención de la enfermedad o trastorno neurodegenerativo comprende además el uso de agentes terapéuticos 25 adicionales seleccionados del grupo que consiste de: moduladores alostéricos o agonistas del receptor muscarínico M1; antagonistas muscarínicos M2; inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyendo tetrahidroaminoacridina, donepezil, galantamina y rivastigmina; agonistas de los receptores nicotínicos o moduladores alostéricos incluyendo moduladores alostéricos o agonistas de 7 o moduladores alostéricos o agonistas de 42; agonistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) incluyendo agonistas de PPAR; agonistas parciales del receptor de 5-HT4; 30 antagonistas de histamina H3 y agonistas inversos; antagonistas de los receptores de 5-HT6 o antagonistas de los receptores 5HT1A; moduladores positivos de AMPA incluyendo alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato, un subtipo del receptor de glutamato; y los antagonistas o moduladores del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) , incluyendo la memantina.