Procedimiento para optimizar el tratamiento de pacientes con fármacos biológicos.

Procedimiento para clasificar un paciente que padece artritis reumatoide como un paciente que responde o que no responde a un tratamiento,

comprendiendo dicho tratamiento la administración a dicho paciente de un fármaco biológico seleccionado entre el grupo que comprende infliximab y adalimumab que es administrado 5 periódicamente mediante administraciones repetitivas, y en el que dicho paciente ha recibido, como mínimo, una dosis de dicho fármaco biológico, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a) determinar la concentración del fármaco biológico circulante en una muestra de dicho paciente en un tiempo t1 en el que dicho t1 corresponde a un punto temporal dentro del periodo de tiempo entre dos administraciones sucesivas de dicho fármaco biológico;

b) determinar la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico en una muestra de dicho paciente en un tiempo t1; y

c) comparar la concentración del fármaco biológico circulante en dicho t1 con un valor de referencia 1 (VR1) y la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico en dicho tiempo t1 con un valor de referencia 2 (VR2), en el que

la muestra se selecciona entre una muestra de sangre, una muestra de plasma y una muestra de suero;

VR1 es un valor límite de eficacia terapéutica de la concentración del fármaco biológico circulante; y

VR2 es el valor límite de la concentración de dicho anticuerpo contra el fármaco biológico, según lo determinado en un grupo de individuos que nunca han recibido tratamiento mediante el mismo ensayo que el utilizado para determinar la concentración del anticuerpo contra el fármaco biológico en la etapa b), y

en el que si la concentración del fármaco biológico circulante es menor que VR1 y la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico es mayor que VR2, entonces dicho paciente se clasifica como un paciente que no responde a dicho tratamiento, y

en el que si la concentración del fármaco biológico circulante es igual a, o mayor que VR1 y la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico es igual a, o menor que, VR2, entonces dicho paciente se clasifica como un paciente que responde a dicho tratamiento, y

en el que si el fármaco biológico es infliximab, entonces VR1 es 1,5 mg/ml y VR2 es 150 ng/ml; y en el que si el fármaco biológico es adalimumab, entonces VR1 es 0,8 mg/ml y VR2 es 32 ng/ml

Procedimiento para optimizar el tratamiento de pacientes con fármacos biológicos SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al sector de la terapia personalizada y, en particular, a un procedimiento para clasificar a un paciente que padece artritis reumatoide como un paciente que responde o que no responde a un tratamiento basado en un fármaco biológico seleccionado entre infliximab y adalimumab.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La utilización de fármacos biológicos se ha incrementado durante los últimos años. Por ejemplo, los anticuerpos neutralizantes de TNF-alfa están siendo utilizados cada vez más para tratar enfermedades con un fuerte trasfondo inflamatorio como artritis reumatoide (AR) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) .

Las enfermedades inflamatorias crónicas representan un grupo de afecciones heterogéneas caracterizadas por una elevada producción de citoquinas, moléculas que son esenciales para la respuesta inmunitaria de un organismo, que desempeñan un papel crítico en la patología de estas enfermedades. Entre las muchas citoquinas, el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-alfa) es un agente clave debido a su papel en el inicio de la cascada de procesos inflamatorios y, de este modo, para desencadenar el desarrollo de síntomas de la enfermedad en individuos que padecen una enfermedad inflamatoria.

La última generación de fármacos biológicos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias se basa en construcciones de anticuerpos que ejercen su efecto uniéndose a TNF-alfa, bloqueando de este modo el inicio de la cascada inflamatoria. Aunque potencialmente muy eficaz, la utilización de estos fármacos requiere que la respuesta del paciente al tratamiento sea monitorizada estrechamente, si fuera necesario, para guiar el régimen de tratamiento.

En la práctica, la respuesta al tratamiento de pacientes con enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias se monitoriza en base a una serie de variables clínicas que reflejan aspectos del proceso de la enfermedad. Incrementar la uniformidad y consistencia de procedimientos utilizados para medir la respuesta del paciente al tratamiento con fármacos biológicos anti-TNF-alfa ayudará a optimizar la dosificación y contribuirá a una mejor utilización de costosos productos terapéuticos por los profesionales sanitarios a beneficio de sus pacientes. Ruiz del Agua y otros (Journal of Translational Medicine 2010, 8, Supl 1: P32) da a conocer la monitorización de tratamientos con infliximab y adalimumab en AR. Da a conocer que los pacientes que responden al tratamiento tienen concentraciones de anticuerpos anti-fármaco mayores y de fármacos menores que los que no responden al tratamiento. Sugiere la monitorización regular de fármacos circulantes y sus respectivos ADA en pacientes para hacer una utilización racional de dichos fármacos.

Debido a su estructura y naturaleza, los fármacos biológicos anti-TNF-alfa son altamente inmunógenos. Desafortunadamente una respuesta inmunitaria en el paciente contra fármacos biológicos puede reducir drásticamente la eficacia del tratamiento.

Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de procedimientos adecuados para la determinación de la respuesta del paciente a un tratamiento basado en un fármaco biológico que sean más específicos que los procedimientos convencionales y, particularmente, de procedimientos adecuados para determinar la respuesta de un paciente que padece artritis reumatoide a un tratamiento basado en un fármaco biológico anti-TNF-alfa seleccionado entre infliximab y adalimumab.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS

Figura 1. Perfiles de biodisponibilidad y capacidad inmunógena de infliximab a lo largo de un año de tratamiento (parte superior) . Se muestran los valores promedio para el grupo de pacientes que no muestran respuesta a infliximab. ∆DAS28 está indicado para cada tiempo de infusión (parte inferior) . ∆DAS28 no se incrementa a lo largo del año de tratamiento (parte inferior) . La línea horizontal en el panel inferior indica el umbral ∆DAS28 = 1, 2. Figura 2. Perfiles de biodisponibilidad y capacidad inmunógena de infliximab a lo largo de un año de tratamiento (parte superior) . Se muestran los valores promedio para el grupo de pacientes que muestran respuesta a infliximab. ∆DAS28 está indicado para cada tiempo de infusión (parte inferior) . ∆DAS28 no se incrementa a lo largo del año de tratamiento (parte inferior) . La línea horizontal en el panel inferior indica el umbral ∆DAS28 = 1, 2. Figura 3. DAS28 en función de las variables de biodisponibilidad (concentración de infliximab) y capacidad inmunógena (anticuerpo contra infliximab) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones El término “anticuerpo” (también conocido como inmunoglobulinas, abreviado Ig) , tal como se utiliza en el presente documento, está destinado a proteínas gamma-globulinas que se encuentran en la sangre u otros fluidos corporales de vertebrados, y que pueden unirse a una diana de manera específica. Estos están, habitualmente, constituidos por unidades estructurales básicas, cada una con dos grandes cadenas pesadas y dos pequeñas cadenas ligeras, para formar, por ejemplo, monómeros con una unidad, dímeros con dos unidades o pentámeros con cinco unidades. Los anticuerpos que pueden utilizarse en la presente invención como fármacos biológicos, dirigidos a diferentes dianas, son productos comerciales o pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia. También pueden utilizarse fragmentos de anticuerpo. Un fragmento de anticuerpo es un fragmento de un anticuerpo tal como, por ejemplo, Fab, F (ab') 2, Fab', scFv, diacuerpos, etc. Se han desarrollado diversas técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpo. Tradicionalmente, estos fragmentos se obtuvieron mediante digestión proteolítica de anticuerpos intactos pero, más recientemente, estos fragmentos pueden ser producidos directamente por células huésped recombinantes. La digestión de anticuerpos con papaína produce dos fragmentos de unión a antígeno idénticos, llamados fragmentos “Fab”, cada uno con un único sitio de unión al antígeno, y un fragmento “Fc” residual. El tratamiento con pepsina produce un fragmento F (ab') 2 que tiene dos sitios de unión al antígeno y sigue siendo capaz de reticular el antígeno. “Fv” es el fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio completo de reconocimiento del antígeno y de unión al antígeno. Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos Fab por la adición de unos pocos residuos en el extremo carboxi del dominio de cadena pesada CHI que incluye una o más cisteínas de la región bisagra del anticuerpo. También son conocidos otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo. Un fragmento Fv de cadena sencilla (scFv) comprende los dominios VH y VL de un anticuerpo, en el que estos dominios están presentes en una única cadena polipeptídica, y pueden ser monoespecíficos o biespecíficos. El término “diacuerpos” se refiere a pequeños fragmentos de anticuerpo con dos sitios de unión al antígeno, fragmentos que comprenden un dominio variable de cadena pesada (VH) conectado a un dominio variable de cadena ligera (VL) en la misma cadena polipeptídica (VH-VL) .

Por “terapia (o tratamiento) anti-TNF-alfa (o “anti-TNF-α” o “anti-TNF-α” o simplemente “anti-TNF”) ” se entiende la administración a un paciente de un fármaco biológico o molécula biológica (biofarmacéutico) capaz de bloquear, inhibir, neutralizar, prevenir la unión al receptor, o prevenir la activación de TNFR por TNF-alfa. El TNFR (“receptor del factor de necrosis tumoral”) , o receptor de muerte, es un receptor de citoquina que se une a factores de necrosis tumoral (por ejemplo, TNF-alfa) (Locksley RM, y otros 2001. Cell 104 (4) : 487-501) . Los ejemplos ilustrativos no limitantes de dichos fármacos biológicos incluyen anticuerpos inhibidores contra TNF-alfa así como compuestos, diferentes de anticuerpos, capaces de unirse a TNF-alfa, por ejemplo, proteínas, péptidos, pequeñas moléculas químicas, etc.

La expresión “fármaco biológico”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia preparada u obtenida a partir de un organismo vivo o sus productos que se utiliza en la prevención, el diagnóstico o el tratamiento de una patología, por ejemplo, una patología humana, como anticuerpos tales como anticuerpos similares a IgG, fragmentos Fab, etc.; por lo tanto, un fármaco biológico o biofarmacéutico es un fármaco médico producido utilizando biotecnología,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para clasificar un paciente que padece artritis reumatoide como un paciente que responde o que no responde a un tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento la administración a dicho paciente de un fármaco biológico seleccionado entre el grupo que comprende infliximab y adalimumab que es administrado periódicamente mediante administraciones repetitivas, y en el que dicho paciente ha recibido, como mínimo, una dosis de dicho fármaco biológico, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: a) determinar la concentración del fármaco biológico circulante en una muestra de dicho paciente en un tiempo t1 en el que dicho t1 corresponde a un punto temporal dentro del periodo de tiempo entre dos administraciones sucesivas de dicho fármaco biológico; b) determinar la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico en una muestra de dicho paciente en un tiempo t1; y c) comparar la concentración del fármaco biológico circulante en dicho t1 con un valor de referencia 1 (VR1) y la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico en dicho tiempo t1 con un valor de referencia 2 (VR2) , en el que la muestra se selecciona entre una muestra de sangre, una muestra de plasma y una muestra de suero; VR1 es un valor límite de eficacia terapéutica de la concentración del fármaco biológico circulante; y VR2 es el valor límite de la concentración de dicho anticuerpo contra el fármaco biológico, según lo determinado en un grupo de individuos que nunca han recibido tratamiento mediante el mismo ensayo que el utilizado para determinar la concentración del anticuerpo contra el fármaco biológico en la etapa b) , y en el que si la concentración del fármaco biológico circulante es menor que VR1 y la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico es mayor que VR2, entonces dicho paciente se clasifica como un paciente que no responde a dicho tratamiento, y en el que si la concentración del fármaco biológico circulante es igual a, o mayor que VR1 y la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico es igual a, o menor que, VR2, entonces dicho paciente se clasifica como un paciente que responde a dicho tratamiento, y en el que si el fármaco biológico es infliximab, entonces VR1 es 1, 5 μg/ml y VR2 es 150 ng/ml; y en el que si el fármaco biológico es adalimumab, entonces VR1 es 0, 8 μg/ml y VR2 es 32 ng/ml.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que dicho t1 es un punto temporal dentro de las dos últimas semanas antes de la administración del fármaco biológico, preferentemente dentro de la última semana antes de la administración del fármaco biológico.

3. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la concentración del fármaco biológico circulante se determina mediante un inmunoensayo.

4. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la concentración de anticuerpos contra dicho fármaco biológico se determina mediante un inmunoensayo.

5. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, en el que el inmunoensayo es un ELISA.