Métodos y composiciones para prevenir o tratar condiciones oftálmicas.

Un péptido representado por la fórmula D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 o Phe-D-Arg- Phe-Lys-NH2 para utilizar en el tratamiento o prevención de una condición oftalmológica en donde la condición oftalmológica se selecciona del grupo que consiste de:

retinitis pigmentosa, neovascularización coroidea, y retinopatía inducida por el oxígeno.

Métodos y composiciones para prevenir o tratar condiciones oftálmicas Referencia cruzada con aplicaciones relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad con U.S. Provisional Application No. 61/236,44, archivada el 24 de agosto, 29; U.S. Provisional Application No. 61/237,745, archivada el 28 de agosto, 29; y U.S. Provisional Application No. 61/348,47, archivada 26 de Mayo 21.

Campo técnico

La presente tecnología se relaciona generalmente con las composiciones y métodos de prevención o tratamiento de condiciones o enfermedades oftalmológicas. En particular, la presente tecnología se relaciona con la administración de péptidos catiónicos aromáticos en cantidades efectivas para prevenir o tratar condiciones o enfermedades oftalmológicas, por ejemplo, retinopatía diabética, cataratas, retinitis pigmentosa, glaucoma, neovascularización coroidea, y retinopatía inducida por el oxígeno, en sujetos mamíferos.

Antecedentes

La siguiente descripción se provee para ayudar al entendimiento del lector. Nada de la información proporcionada o las referencias citadas se admite por ser técnica anterior a la presente invención.

Las enfermedades y condiciones degenerativas del nervio óptico y la retina son las principales causas de ceguera en el mundo. Una condición degenerativa significativa de la retina es la degeneración macular relacionada con la edad (ARMD). La ARMD es la causa más común de ceguera en personas mayores de 5 en los EE. UU., y su prevalencia aumenta con la edad. ARMD se clasifica como húmeda (neovascular) o seca (no-neovascular); la forma seca de la enfermedad es más común. La degeneración macular se ha ido distorsionando y atenuando por lo general se asocia con la edad pero también se caracteriza por inflación intra-ocular y angiogénesis (solamente ARMD húmeda) y/o infección intra-ocular. La posterior generación de radicales libre, lo que resulta en el daño tisular oxidativo, inflamación local y producción de factores de crecimiento (tales como VEGF y FGF) y mediadores inflamatorios, conduce a la neovascularización inapropiada en común con la forma húmeda de ARMD.

La retinopatía es la principal causa de ceguera en la diabetes de tipo I, y también es común en la diabetes de tipo II. El grado de retinopatía depende de la duración de la diabetes, y generalmente comienza a producirse diez o más años después del inicio de la diabetes. La retinopatía diabética se puede clasificar como no-proliferativa, donde la retinopatía se caracteriza por el aumento de la permeabilidad capilar, edema y exudados, o proliferativa, cuando la retinopatía se caracteriza por neovascularización que se extiende desde la retina al vitreo, cicatrices, depósito de tejido fibroso y la posibilidad de desprendimiento de la retina. La retinopatía diabética se cree que es causada por el desarrollo de proteínas glicosiladas debido al elevado nivel de glucosa en sangre. Varias otras retinopatías menos comunes incluyen membrana neovascular coroidea (CNVM), edema macular quístico (CME), membrana epiretinal (ERM) y el agujero macular.

El glaucoma se compone de una colección de enfermedades oculares que causan pérdida de visión por el daño del nervio óptico. La presión intraocular elevada (IOP) debido al drenaje ocular inadecuado es la causa primaria del glaucoma. Con frecuencia el glaucoma se desarrolla según el ojo envejece, o esto puede ocurrir como el resultado de una lesión ocular, inflamación, tumor o en casos avanzados de cataratas o diabetes. También se puede causar por el aumento de IOP causado por el tratamiento con esteroides. Las terapias de fármacos que se han demostrado por ser efectivas en el glaucoma reducen la IOP, ya sea disminuyendo la producción de humor vitreo o facilitando el drenaje ocular. Con frecuencia, tales agentes son vasodilatores y como tal actúan sobre el sistema nervioso simpático e incluyen antagonistas adrenérgicos.

Resumen

La presente tecnología se relaciona generalmente con el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades oftalmológicas en mamíferos mediante la administración de cantidades efectivas terapéuticamente de los péptidos catiónicos aromáticos a sujetos necesitados de los mismos.

La invención se define en las reivindicaciones y se dirige a un péptldo representado por la fórmula D-Arg-26-Dmt- Lys-Phe-NH2 o Phe-D-Arg- Phe-Lys-NH2 para utilizar en el tratamiento o la prevención de una condición oftalmológica en donde la condición oftalmológica se selecciona del grupo que consiste de: retinitis pigmentosa, neovascularización coroidea, y retinopatía inducida por el oxígeno..

Se describe un método de tratamiento o prevención de una condición oftalmológica en un sujeto mamífero necesitado de este, el método que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido D-Arg-26-Dmt-Lys-Phe-NH2 o Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2. La condición oftalmológica se puede seleccionar del grupo que consiste de: retinopatía diabética, cataratas, retinitis pigmentosa, glaucoma, degeneración macular, neovascularización coroidea, degeneración de la retina, y retinopatía inducida por el oxígeno.

También se describe un método de tratamiento o prevención de condiciones oftalmológicas en un sujeto mamífero, que comprende la administración a dicho sujeto mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido catiónico aromático. En algunas modalidades, el péptido catiónico aromático es un péptido que tiene:

al menos una carga positiva neta;

un mínimo de cuatro aminoácidos;

un máximo de aproximadamente veinte aminoácidos;

una relación entre el número mínimo de cargas positivas netas (pm) y el número total de residuos de aminoácido (r) en donde 3pm es el número más amplio que es menor o igual a r + 1; y una relación entre el número mínimo de grupos aromáticos (a) y el número total de cargas positivas netas (pt) en donde 2a es el número más amplio que es menor o igual a pt + 1, excepto que cuando a es 1, pt también puede ser 1. En modalidades particulares, el sujeto mamífero es un ser humano.

2pm puede ser el número más amplio que es menor o igual a r+1, y puede ser igual a pt. El péptido catiónico aromático puede ser un péptido soluble en agua que tiene un mínimo de dos o un mínimo de tres cargas positivas.

El péptido descrito en este documento puede comprender uno o más aminoácidos de origen no natural, por ejemplo, uno o más D-aminoácidos. En algunas modalidades, el grupo carboxilo C-terminal del aminoácido en el terminal C es amidado. En ciertas modalidades, el péptido tiene un mínimo de cuatro aminoácidos. El péptido puede tener un máximo de aproximadamente 6, un máximo de aproximadamente 9, o un máximo de aproximadamente 12 aminoácidos.

En una modalidad descrita en este documento, el péptido puede tener la fórmula Phe-D-Arg-Phe-Lys-Nhh (SS-2) o 2,6-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2. En una modalidad particular, el péptido catiónico aromático tiene la fórmula D-Arg- 2,6- Dmt-Lys-Phe-NH2 (denominado indistintamente como SS-31, MTP-131, o Bendavia).

En una modalidad descrita en este documento, el péptido se define por la fórmula I:

en donde R1 y R2 cada uno se selecciona independientemente de

(i) hidrógeno;

(¡i) alquilo Ci-Ce lineal o ramificado;

(iii)

donde m = 1-3;

(iv)

-F-<L

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1, R11 y R12 cada uno se selecciona independientemente de 1 (i) hidrógeno;

(ii) alquilo Ci-C6 lineal o ramificado;

(iii) alcoxi Ci-C6;

(iv) amino;

(v) alquilamino CrC4;

(vi) dialquilamino C1-C4;

(vii) nitro;

(viii) hidroxilo;

(ix) halógeno, donde "halógeno" abarca cloro, flúor, bromo, y yodo; y n es un número entero de 1 a 5.

En una modalidad particular, R1, R2 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1, R11, y R12 todos son hidrógeno; y n es 4. En otra 2 modalidad, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R , R8, R9, y R11 todos son hidrógeno; R8 y R12 son metilo; R1 es hidroxilo; y n es

4.

En una modalidad descrita en este documento, el péptido se define por la fórmula II:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo C1-C6 lineal o ramificado; 5 (iii)

donde m = 1-3;

(iv)

(v)

R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente de

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

(iii) alcoxi C1-C6;

(¡v) amino;

(v) alquilamino C1-C4;

(vi) dialquilamino C1-C4;

(vii) nitro;

(viii) hidroxilo;

(ix) halógeno, donde "halógeno" abarca cloro, flúor, bromo, y yodo;

R5, R6, R7, R8, y R9 cada uno se selecciona independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un péptido representado por la fórmula D-Arg-26-Dmt-Lys-Phe-NH2 o Phe-D-Arg- Phe-Lys-NH2 para utilizar en el

tratamiento o prevención de una condición oftalmológica en donde la condición oftalmológica se selecciona del grupo que consiste de: retinitis pigmentosa, neovascularización coroidea, y retinopatía inducida por el oxígeno.

2. El péptido para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido es D-Arg-26-Dmt-Lys-Phe-NH2.

3. El péptido para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido es Phe-D-Arg-Phe-Lys-Nhh.

4. El péptido para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido se formula para utilizar con un

humano.

5. El péptido para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido se formula para ser administrado por vía intraocular, iontoforética, oral, tópica, sistémica, por vía intravenosa, subcutánea, o intramuscular.

6. El péptido para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido se formula para la administración por separado, de forma secuencial, o simultáneamente con un segundo agente activo.

7. El péptido para utilizar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste de: un antioxidante, un complejante de metal, un fármaco antiinflamatorio, un antibiótico, y un antihistamínico.

8. El péptido para utilizar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el antioxidante es la vitamina A, vitamina C, vitamina E, licopeno, selenio, ácido oc-lipoico, coenzima Q, glutatión, o un carotenoide.

9. El péptido para utilizar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste de: aceclidina, acetazolamida, anecortave, apraclonidina, atropina, azapentaceno, azelastina, bacitracin, befunolol, betametasona, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, carbacol, carteolol, celecoxib, cloramfenicol, clortetraciclina, ciprofloxacina, cromoglicato, cromolina, ciclopentolato, ciclosporina, dapiprazol, demecario, dexametasona, diclofenaco, diclorfenamida, dipivefrina, dorzolamida, ecotiofato, emedastina, epinastina, epinefrina, eritromicina, etoxzolamida, eucatropina, fludrocortisona, fluorometolona, flurbiprofeno, fomivirsen, framicetina, ganciclovir, gatifloxacina, gentamicina, homatropina, hidrocortisona, idoxuridina, indometacina, isoflurofato, ketorolac, ketotifen, latanoprost, levobetaxolol, levobunolol, levocabastina, levofloxacina, lodoxamida, loteprednol, medrisona, metazolamida, metipranolol, moxifloxacina, nafazolina, natamicina, nedocromil, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, olopatadina, oximetazolina, pemirolast, pegaptanib, fenilefrina, fisostigmina, pilocarpina, pindolol, pirenoxina, polimixina B, prednisolona, proparacaína, ranibizumab, rimexolona, escopolamina, sezolamida, escualamina, sulfacetamida, suprofen, tetracaina, tetraciclina, tetrahidrozolina, tetrizolina, timolol, tobramicina, travoprost, triamcinolona, trifluorometazolamida, trifluridina, trimetoprima, tropicamida, unoprostona, vidarbina, xilometazolina, sales de estas farmacéuticamente aceptables, y las combinaciones de los mismos.