Método para individualizar la terapia con levodopa/carbidopa utilizando una prueba respiratoria.

Un método para la individualización de la terapia con levodopa/carbidopa en un sujeto mamífero,

que comprendelas etapas de:

i) medir el CO2 marcado con isótopo exhalado por el sujeto después de haber administrado al mismo unalevodopa marcada con isótopo y una primera dosificación de carbidopa, en donde metabolismo de la levodopamarcada con isótopo produce CO2 marcado con isótopo, y determinar la capacidad metabólica de la levodopa apartir del CO2 marcado con isótopo medido;

ii) repetir las etapas anteriores con al menos una segunda dosificación diferente de carbidopa y

iii) determinar un régimen de dosificación eficaz de carbidopa para administrarlo al sujeto.

Método para individualizar la terapia con levodopa/carbidopa utilizando una prueba respiratoria Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a un método para determinar y evaluar la capacidad metabólica de la L3, 4-dihidroxifenilalanina (también conocida como, Levodopa; L-dopa; o LD) o la actividad de la DOPA descarboxilasa (DDC) en un sujeto mamífero individual a través de una prueba respiratoria, mediante la determinación de la cantidad relativa de 13CO2 exhalado por el sujeto tras la administración intravenosa u oral de un sustrato marcado con 13C, tal como la levodopa. La presente invención es útil como un análisis de fenotipo in vivo para la optimización de la dosis y el momento de administración del inhibidor de DOPA descarboxilasa (DDC) Carbidopa (CD) para la supresión sistémica del metabolismo de la dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson, mediante la evaluación de la actividad enzimática de la DDC usando el metabolito 13CO2 en el aire espirado.

Antecedentes de la invención Los enfoques médicos convencionales para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad se basan solo en los datos clínicos, o se elaboran junto con una o varias pruebas diagnósticas. Este tipo de prácticas tradicionales a menudo conducen a opciones terapéuticas que no son óptimas para la eficacia de la terapia con los fármacos prescritos o para reducir al mínimo la probabilidad de efectos secundarios en un sujeto individual. El diagnóstico específico de la terapia (también conocido como teranóstico) es un campo de la tecnología médica emergente, que ofrece pruebas útiles para diagnosticar una enfermedad, elegir el régimen de tratamiento adecuado y controlar la respuesta de un sujeto. Es decir, el teranóstico es útil para predecir y evaluar la respuesta al fármaco en sujetos individuales, es decir, medicina individualizada. Por ejemplo, el conocimiento del fenotipo de un paciente o la capacidad para metabolizar el fármaco puede permitir a los médicos individualizar la terapia evitando así la posible toxicidad relacionada con el fármaco en los metabolizadores pobres y aumentar la eficacia. Las pruebas teranósticas también son útiles para seleccionar sujetos para tratamientos que son particularmente susceptibles de beneficiarse del tratamiento o para proporcionar una indicación temprana y objetiva de la eficacia del tratamiento en sujetos individuales, por lo que el tratamiento se puede modificar con la menor demora posible. Las pruebas teranósticas se pueden desarrollar en cualquier formato de prueba de diagnóstico adecuado, que incluye, pero no se limita a, p. ej., pruebas respiratorias no invasivas, pruebas de inmunohistoquímica, química clínica, inmunoanálisis, tecnologías basadas en células, y pruebas de ácidos nucleicos.

Un tratamiento médico convencional que necesita una prueba teranóstica fiable es el tratamiento terapéutico de la enfermedad de Parkinson (en lo sucesivo, a veces referida como "EP") con una combinación de levodopa (en lo sucesivo, a veces referida como "LD") y carbidopa (en lo sucesivo a veces referida como "CD") (Deleu et al., Eur J Clin Pharmacol. 41: 453-8, 1991) .

Los síntomas de la EP dan como resultado en gran medida la pérdida de células productoras de dopamina en la región de la sustancia negra del cerebro de los mamíferos. Dado que la dopamina no cruza la barrera hematoencefálica (BHE) 1 el uso de LD como un medio de terapia de reemplazo de neurotransmisor en la EP es ahora un régimen clínico convencional. Cuando la LD se toma por vía oral, algo de fármaco cruza la BHE en el sistema nervioso central y se convierte enzimáticamente en dopamina. Sin embargo, la LD se descarboxila sistémicamente en el hígado, el riñón, el tracto gastrointestinal y las células endoteliales de las paredes capilares. Esta descarboxilación periférica es responsable de efectos secundarios significativos en sujetos que incluyen náuseas, vómitos, arritmias cardíacas e hipotensión. Además, la LD que se convierte en dopamina por vía sistémica no puede entrar en el cerebro, lo que da como resultado una disminución del nivel de dopamina en el sistema nervioso central. La CD es un inhibidor de la descarboxilación de aminoácidos aromáticos que es útil para inhibir la descarboxilación periférica de LD por DDC. A diferencia de la LD, la CD no cruza la barrera hematoencefálica. La CD se administra habitualmente como un segundo fármaco con la LD para inhibir la descarboxilación periférica en el tratamiento de la EP. Es decir, la CD previene la descomposición de la LD antes de que pase al cerebro.

La cantidad de LD que entra en el cerebro de un sujeto es fundamental para un control óptimo de los niveles terapéuticos de la LD y el beneficio clínico consecuente de la LD. La administración eficaz de CD para inhibir la descarboxilación periférica de la LD es un factor importante que afecta a la cantidad de LD que entra en el cerebro de un sujeto. Por ejemplo, cuando se dispone de menos CD o su acción inhibidora está comprometida, el metabolismo periférico de la LD por la DOPA descarboxilasa (en lo sucesivo, a veces referida como "DDC") es mayor y por lo tanto se encuentra disponible menos LD para la conversión enzimática mediada por DDC en el SNC. La determinación de la dosis óptima de CD para el refinamiento de la liberación terapéutica de LD es confundida por la variabilidad del sujeto individual en la absorción de CD y/o la capacidad de respuesta. Los estudios que emplean LD marcada con isótopos estables (Durso et al., Clin. Pharmacol, 40: 854-860, 2000) mostraron que la absorción de CD es variable entre sujetos humanos con una consecuencia significativa para el grado de inhibición de la descarboxilación periférica entre los sujetos, así como el posterior nivel de reemplazo de la dopamina en el cerebro.

Los sujetos pueden ser clasificados como absorbedores de CD "buenos/rápidos" o absorbedores de CD "pobres/lentos" (Durso et al, J. Clin, Pharmacol, 40: 854-860, 2000) . El nivel de inhibición de DDC de sujetos individuales a la misma dosis de CD también varía. A priori no hay ninguna manera de saber si un sujeto es "sensible a CD" y responderá bien a la administración de CD o es "insensible a CD" y no mostrará una marcada inhibición de DDC periférica con la administración de CD.

Mendelson et al. (J. Pharm. Pharmac., 1975, 27, 372-375) describen un método para determinar el metabolismo de la L-dopa en el cerebro y la periferia, mediante la administración de [1-14C]L-dopa por vía intravenosa y por vía intraventricular a ratas, y medir el 14CO2 exhalado. Un método para administrar [1-13C]L-dopa a un sujeto y medir la excreción de cuerpo ya sea del propio compuesto o de uno de sus metabolitos se describe en el documento EP 1486785 A1. Daly et. al. (Arch. Biochem. Biophys., 1968, 126 (2) , 593-598) describen el uso de 18O-L-dopa en estudios con isótopos en el mecanismo de acción de la tirosina hidroxilasa suprarrenal; y Muller et. al. (Liebigs Ann. Chem., 1993, 0 (5) , 557-563) describen el uso de 18O-L-dopa en estudios con isótopos de la biosíntesis de alcaloides de cularina. Degrazia et al. (Proc. Semin. Use Estable Isotop. Clin. Pharmacol., 1972, 71-98) describen un método para determinar la dosis óptima del inhibidor de la DOPA descarboxilasa MK486 mediante la administración de 14C-DOPA y diferentes dosis de MK486 a pacientes y para determinar la dosis a la que el efecto de MK486 sobre el 14CO2 exhalado alcanza una meseta.

Una preocupación clínica sustancial respecto a la LD es su asociación con el desarrollo de complicaciones motoras después de su uso a largo plazo en personas que padezcan EP. La estimulación dopaminérgica pulsátil como resultado de la absorción errática y la corta vida media de la LD han sido cuestiones centrales en los intentos de explicar este fenómeno. La evidencia sugiere que la alteración de la liberación de LD para proporcionar un suministro más continuo de este fármaco al cerebro puede dar como resultado un mejor control de los síntomas de la EP. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de desarrollar nuevos análisis de diagnóstico útiles para evaluar la dependencia de la dosis de CD en la descarboxilación periférica de LD y la absorción de LD en el cerebro de los sujetos individuales que sufren de EP con el fin de determinar las dosificaciones de LD y CD optimizadas individuales.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a un método como se define mediante las reivindicaciones.

En un aspecto, la invención describe una preparación para la determinación de la capacidad metabólica de LD o la actividad de la enzima DDC en un sujeto mamífero, que comprende como ingrediente activo una LD en la que al menos uno de los átomos de... [Seguir leyendo]

1. Un método para la individualización de la terapia con levodopa/carbidopa en un sujeto mamífero, que comprende las etapas de:

i) medir el CO2 marcado con isótopo exhalado por el sujeto después de haber administrado al mismo una levodopa marcada con isótopo y una primera dosificación de carbidopa, en donde metabolismo de la levodopa marcada con isótopo produce CO2 marcado con isótopo, y determinar la capacidad metabólica de la levodopa a partir del CO2 marcado con isótopo medido; ii) repetir las etapas anteriores con al menos una segunda dosificación diferente de carbidopa y

iii) determinar un régimen de dosificación eficaz de carbidopa para administrarlo al sujeto.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto mamífero tiene la enfermedad de Parkinson.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la etapa de comparar el CO2

marcado con isótopo medido en el sujeto o un parámetro farmacocinético obtenido de allí con el correspondiente CO2 marcado con isótopo medido o parámetro en un sujeto sano con una capacidad metabólica de levodopa normal.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la levodopa marcada con isótopo es levodopa marcada con 13C. 20

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la levodopa marcada con isótopo se administra de forma no invasiva.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la levodopa marcada con isótopo se administra por vía 25 intravenosa o por vía oral.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el CO2 exhalado marcado con isótopo se mide espectroscópicamente o con un analizador de masas.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el CO2 exhalado marcado con isótopo se mide mediante una espectroscopia infrarroja.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el CO2 exhalado marcado con isótopo se mide a lo largo de al menos tres períodos de tiempo para cada dosificación de carbidopa para generar una curva que muestra la levodopa marcada con isótopo metabolizada en cada momento, y la capacidad metabólica de la levodopa se determina a partir del área bajo al menos una de las curvas.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el CO2 exhalado marcado con isótopo se mide durante al menos los siguientes momentos para cada dosis de carbidopa: t0, un tiempo anterior a la ingestión de la levodopa marcada con isótopos; t1, un tiempo después del cual se espera que la levodopa marcada con isótopo haya sido absorbida al menos parcialmente en el torrente sanguíneo del sujeto; y t2, un tiempo después del cual se espera que haya comenzado la eliminación de la levodopa del sujeto.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el parámetro farmacocinético se selecciona a partir del

porcentaje de recuperación de la dosis, el área bajo la curva, y delta sobre el valor inicial derivada de al menos una curva de respiración que representa el CO2 marcado con isótopo generado por el sujeto para una dosis de carbidopa.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos una dosis de carbidopa se administra al sujeto 50 antes de la administración de la levodopa marcada con isótopo.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la determinación del régimen de dosificación eficaz incluye la determinación de una dosis óptima de carbidopa que se va a administrar al sujeto, un momento ideal para la administración de la carbidopa al sujeto, o el número óptimo de dosis de carbidopa que se van a administrar al

sujeto.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el isótopo es al menos un isótopo seleccionado del grupo que consiste en: 13C; 14C; y 18O.