Mejora de la biocompatibilidad de un dispositivo médico.

Un dispositivo médico, que comprende

un sustrato que tiene una superficie;

y

un revestimiento biocompatible en contacto con al menos una parte de la superficie del sustrato, incluyendo el revestimiento biocompatible carbono pirolítico y un generador de NO.

Mejora de la biocompatibilidad de un dispositivo mïdico La presente invenciïn se refiere a un dispositivo mïdico que comprende tanto carbono pirolïtico como un generador de NO, mïtodos de fabricaciïn del mismo y mïtodos de uso del mismo.

Antecedentes de la invenciïn Diversos dispositivos mïdicos han sido diseïados para su uso dentro del cuerpo de un paciente. Muchos de dichos dispositivos son implantados quirïrgicamente y permanecen en el cuerpo durante periodos prolongados. De forma no sorprendente, la biocompatibilidad del material usado en estos dispositivos es un problema significativo. La bibliografïa contiene ejemplos de mïtodos y composiciones diseïadas para mejorar la biocompatibilidad, y particularmente la hemocompatibilidad, de dispositivos mïdicos. Estos incluyen intentos de reducir la formaciïn de trombos modificando una superficie del dispositivo de modo que contenga agentes antitrombïticos. Ademïs, los dispositivos mïdicos que comprenden carbono pirolïtico ultraliso, que es tïpicamente mïs biocompatible que los dispositivos hechos de materiales inorgïnicos o cerïmicas, son familiares para los expertos en la materia y se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nï 7.632.309.

Aunque los dispositivos mïdicos, y particularmente prïtesis cardiovasculares, generalmente proporcionan importantes beneficios clïnicos, los pacientes que reciben estos dispositivos, incluyendo aquellos dispositivos constituidos por carbono pirolïtico, tïpicamente deben recibir terapia anticoagulante de larga duraciïn. Dicha terapia anticoagulante puede causar incomodidad a los pacientes y afectar negativamente a la calidad de sus vidas. Esto es especialmente cierto para aquellos que estïn en païses en desarrollo, donde la monitorizaciïn de la coagulaciïn no es una atenciïn estïndar que estï disponible en la mayorïa de las clïnicas u hospitales. El coste de los medicamentos tambiïn puede ser un problema. Ademïs, la administraciïn sistïmica de anticoagulantes puede producir complicaciones hemorrïgicas en pacientes en riesgo de hemorragia, incluyendo hemorragia intracraneal. Por lo tanto, se desea un medio alternativo para reducir el riesgo de trombosis despuïs de la implantaciïn postquirïrgica de dispositivos mïdicos.

Los dispositivos mïdicos que incorporan medios para incrementar los niveles de ïxido nïtrico (NO) in vivo despuïs de la implantaciïn quirïrgica tambiïn son conocidos. Se cree que estos funcionan incrementando la tromborresistencia del dispositivo. Vïase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nï 7.128.904; la Publicaciïn de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nï 2007/0014829; la Publicaciïn de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nï 20090287072; Yang et al., Langmuir 2008, 24, 10265-10272; y Hwang y Meyerhoff, Biomaterials 2008, 29, 24432452. El NO es una especie de origen natural que es generada por la capa de cïlulas endoteliales (CE) que recubre el interior de todos los vasos sanguïneos, y contribuye en gran medida a la tromborresistencia natural de la pared interna de vasos sanguïneos sanos. En la capa de CE y/o (en algunos casos) en la sangre, proteïnas de membrana que contienen cobre y/o selenio de origen natural sirven como catalizadores para convertir precursores de NO endïgenos (es decir, especies de nitrosotioles (RSNO) ) en el potente agente antiplaquetas NO. Se describe que los nitrosotioles estïn presentes en la sangre y otros fluidos fisiolïgicos, donde son regenerados por el cuerpo mediante reacciones biolïgicas, manteniendo de este modo sus niveles basales fisiolïgicos.

La Publicaciïn de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nï 2009/0287072 describe especïficamente revestimientos tromborresistentes biocompatibles para dispositivos mïdicos que comprenden el uso de compuestos de calcogenuro como generadores de NO. Sigue existiendo actualmente, sin embargo, una necesidad de medios adicionales para conseguir un incremento de la biocompatibilidad, y particularmente la hemocompatibilidad, de dispositivos mïdicos quirïrgicamente implantables.

El documento US 3.685.059 describe un dispositivo protïsico para implantaciïn en o uso con un cuerpo vivo. Un sustrato es revestido con carbono pirolïtico impermeable que proporciona una superficie externa inerte y antitrombogïnica. El carbono puede estar dopado con un elemento formador de carburos adecuado, tal como silicio, para proporcionar resistencia estructural y resistencia al desgaste adicionales.

El documento US 2006/0039950 describe un revestimiento polimïrico que estï adaptado para eliminar sustancialmente la formaciïn de un trombo cuando estï en contacto con la sangre. El revestimiento polimïrico incluye una primera capa polimïrica y una segunda capa polimïrica. Interpuesta entre las primera y segunda capas hay una capa de matriz polimïrica con al menos uno de un donador de ïxido nïtrico y un generador de ïxido nïtrico, que son capaces de liberar o generar NO.

Breve sumario de la invenciïn

En un primer aspecto, la invenciïn se refiere a un dispositivo mïdico que comprende tanto carbono o grafito pirolïtico como un generador de NO. El propio dispositivo puede estar hecho de carbono o grafito pirolïtico. En estos casos, el generador de NO puede aïadirse directamente durante la fabricaciïn del dispositivo, o puede depositarse, electrodepositarse o aplicarse como revestimiento sobre al menos una parte del dispositivo despuïs de que el dispositivo se haya formado.

En otro aspecto, el propio dispositivo no estï hecho de, o hecho con carbono pirolïtico. El sustrato puede estar hecho con, por ejemplo, grafito, metal o cerïmica. En ese caso, un revestimiento biocompatible puede depositarse, aplicarse como un revestimiento o aplicarse de otro modo a una o mïs superficies del dispositivo mïdico. En este caso, el dispositivo, o aquella parte a la que se aplica el revestimiento biocompatible, actïa como un sustrato. El revestimiento biocompatible comprende carbono pirolïtico y un generador de NO.

En algunos aspectos, los dispositivos de la presente invenciïn muestran biocompatibilidad mejorada con respecto a dispositivos hechos o revestidos con carbono pirolïtico. Ademïs, los dispositivos de la presente invenciïn siguen siendo no tïxicos y conservan una durabilidad ventajosa, asï como otras propiedades fïsicas deseables. En otros aspectos, la invenciïn proporciona dispositivos mïdicos con biocompatibilidad mejorada que tambiïn proporcionan otras ventajas tales como administraciïn local o sistïmica de agentes activos ïtiles.

En una realizaciïn particular, el revestimiento biocompatible comprende al menos una capa que comprende tanto el carbono pirolïtico como el generador de NO en combinaciïn. Esto puede ser una mezcla homogïnea o una mezcla heterogïnea. El generador de NO puede codepositarse con carbono pirolïtico para formar una capa biocompatible. Como alternativa, el generador de NO puede aïadirse a o depositarse sobre una capa de carbono pirolïtico o una superficie de carbono pirolïtico de un dispositivo hecho de carbono pirolïtico para formar un revestimiento biocompatible.

En otra realizaciïn, el revestimiento biocompatible comprende ademïs uno o mïs polïmeros. El revestimiento biocompatible puede comprender, por ejemplo, al menos una capa que comprende carbono pirolïtico, y una primera capa polimïrica que comprende al menos un polïmero y el generador de NO. Este polïmero, y de hecho cualquier polïmero usado en el presente documento, puede ser permanente o puede ser bioerosionable (usado de forma intercambiable con reabsorbible, o biodegradable en el presente documento) , puede estar cargado o no cargado, puede ser un polïmero o copolïmero y puede ser un homopolïmero o una combinaciïn/mezcla.

En otra realizaciïn, el dispositivo mïdico de la presente invenciïn comprende un revestimiento biocompatible que comprende ademïs una segunda capa polimïrica. La segunda capa polimïrica comprende un polïmero y un generador de NO. Los polïmeros usados para las primera y segunda capa polimïricas pueden ser iguales o diferentes en composiciïn, construcciïn, grosor y ubicaciïn. Ademïs, el tipo y la cantidad de generador de NO usado en cada capa pueden ser iguales o diferentes. En una realizaciïn particular, los primer y segundo polïmeros estïn cargados de forma opuesta. Pueden usarse capas cargadas de forma opuesta adicionales, tal como se ilustra en la figura 1 (B) .

En realizaciones particulares, el generador de NO en el carbono pirolïtico es cobre o un ïxido de cobre. En realizaciones particulares, el dispositivo mïdico es una prïtesis de vïlvula cardiaca, vïlvula cardiaca replegable, anillo de anuloplastia, endoprïtesis de vïlvula cardiaca, valva de vïlvula cardiaca, endoprïtesis... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo mïdico, que comprende un sustrato que tiene una superficie; y un revestimiento biocompatible en contacto con al menos una parte de la superficie del sustrato, incluyendo el revestimiento biocompatible carbono pirolïtico y un generador de NO.

2. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 1, en el que el revestimiento biocompatible incluye al menos una capa que incluye el carbono pirolïtico en combinaciïn con el generador de NO.

3. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 2, en el que el revestimiento biocompatible incluye ademïs un polïmero.

4. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 1, en el que el revestimiento biocompatible incluye al menos una capa que incluye el carbono pirolïtico, y una primera capa que incluye un primer polïmero y el generador de NO.

5. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 4, en el que el primer polïmero es biodegradable.

6. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 5, en el que el polïmero biodegradable se selecciona entre el grupo constituido por ïcido poli (lïctico-co-glicïlico) , ïcido poliglicïlico, ïcido polilïctico y policaprolactona.

7. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 4, en el que el revestimiento biocompatible incluye ademïs una segunda capa que incluye un segundo polïmero y un generador de NO, y en el que los primer y segundo polïmeros estïn cargados de forma opuesta.

8. El dispositivo mïdico de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el sustrato se selecciona entre el grupo constituido por grafito, metal y cerïmica.

9. El dispositivo mïdico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el generador de NO comprende no mïs del 5% del ïrea superficial total del revestimiento biocompatible.

10. El dispositivo mïdico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el revestimiento biocompatible tiene un grosor de aproximadamente 0, 01 a 2000 micrïmetros, preferentemente de 0, 05 a 500 micrïmetros y mïs preferentemente de 0, 1 a 100 micrïmetros.

11. El dispositivo mïdico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el generador de NO se selecciona entre el grupo constituido por calcïgenos, cobre u ïxidos de los mismos.

12. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 11, en el que el generador de NO es cobre u ïxido de cobre.

13. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 11, en el que el calcïgeno es selenio.

14. El dispositivo mïdico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el sustrato se selecciona entre el grupo constituido por una prïtesis de vïlvula cardiaca, un anillo de anuloplastia, una endoprïtesis de vïlvula cardiaca, una valva de vïlvula cardiaca, una endoprïtesis vascular, una endoprïtesis urinaria, un componente cardiaco mecïnico, un componente de marcapasos, un cable conductor elïctrico, un dispositivo de asistencia ventricular para el ventrïculo izquierdo y un componente ortopïdico.

15. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 14, en el que la prïtesis de vïlvula cardiaca es una prïtesis de vïlvula cardiaca no replegable.

16. El dispositivo mïdico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el revestimiento biocompatible incluye ademïs un carburo metïlico o de metaloide.

17. El dispositivo mïdico de la reivindicaciïn 16, en el que el carburo de metaloide es carburo de silicio.

18. El dispositivo mïdico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el revestimiento biocompatible incluye una pluralidad de generadores de NO.

19. Un mïtodo para incrementar la biocompatibilidad de un dispositivo mïdico, que comprende: proporcionar un revestimiento biocompatible sobre el dispositivo mïdico, incluyendo el revestimiento biocompatible carbono pirolïtico y al menos un generador de NO.

20. El mïtodo de la reivindicaciïn 19, en el que el revestimiento biocompatible se aplica sobre al menos una parte de una superficie del dispositivo mïdico mediante un proceso seleccionado entre el grupo constituido por deposiciïn electroquïmica, deposiciïn por fluido supercrïtico, deposiciïn quïmica en fase de vapor, deposiciïn fïsica, reducciïn quïmica, colada, inmersiïn, estratificaciïn, revestimiento por pulverizaciïn en un lecho fluidizado y combinaciones

de los mismos.

21. El mïtodo de la reivindicaciïn 20, en el que el proceso de deposiciïn quïmica en fase de vapor incluye

deposiciïn asistida por haz de iones. 5

22. El mïtodo de la reivindicaciïn 20, en el que el generador de NO se deriva de un compuesto organometïlico.

23. El mïtodo de la reivindicaciïn 22, en el que el compuesto organometïlico es acetato de cobre.

24. El mïtodo de la reivindicaciïn 20, en el que el revestimiento biocompatible se aplica a un grosor de 0, 01 a 2000 micrïmetros, o de 0, 05 a 500 micrïmetros o de 0, 1 a 100 micrïmetros.

25. El mïtodo de la reivindicaciïn 19, en el que el revestimiento biocompatible comprende ademïs carburo de silicio. 15