Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa oral con desintegración y puesta en libertad inmediatas de las sustancias activas.

Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa oral con desintegración y puesta en libertad inmediatas de la sustancia activa ya en la boca,

mediante una mezcladura intensa

(a) de una sustancia activa farmacéutica aniónica con

(b) un copolímero que se compone de unos ésteres de C1 hasta C4 del ácido acrílico o metacrílico, que se han polimerizado por radicales, y de otros monómeros del tipo de (met)acrilatos que tienen grupos amino terciarios funcionales, así como

(c) de 5 a 50 % en peso, referido al componente (b), de un ácido carboxílico de C12 a C22

en una masa fundida, por solidificación de la mezcla y por molienda para dar un polvo que contiene la sustancia activa con un tamaño medio de granos de 200 μm o menos, por inclusión (embebimiento) del polvo en una matriz soluble en agua, que está constituida a base de materiales auxiliares farmacéuticamente usuales, con la condición de que no ha de estar contenido más de 3 % en peso, referido al copolímero, de unos agentes emulsionantes con un valor de HLB de por lo menos 14.

Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa oral con desintegración y puesta en libertad inmediatas de las sustancias activas

Campo del invento

El invento se refiere a un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa oral con desintegración y puesta en libertad inmediatas de la sustancia activa ya en la boca. El invento se refiere por lo demás a un polvo con un contenido de una sustancia activa y a su utilización.

Estado de la técnica

El documento de solicitud de patente europea EP-A 417 588 describe un procedimiento para la producción de un medicamento que está constituido a base de una sustancia activa ionógena mediante la reacción de la sustancia activa con un polímero en forma de partículas, complementariamente ionógeno, en presencia de una cantidad de agua que es suficiente para el humedecimiento de la mezcla. En el caso de unas sales de la sustancia activa es necesario añadir a la mezcla un ácido o una base para efectuar la neutralización del ion de signo contrario de la sustancia activa. En el caso de la reacción de unas sales de una sustancia activa tales como propranolol-HCI, verapamil-HCI o metoclopramida-HCI con unos copolímeros de (met)acrilato aniónicos, tales como EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L1-55, se le añade a la mezcla por ejemplo el carbonato de sodio. En este caso se puede conseguir un aislamiento del sabor de las sustancias activas que tienen un sabor amargo. Por lo demás se menciona el hecho que, en el caso de que la sustancia activa ionógena sea un ácido, se puede emplear un polímero en forma de partículas, que como grupos complementariamente ionógenos tiene unos grupos amino situados en las cadenas laterales. Los grupos amino situados en las cadenas laterales pueden ser p.ej. un grupo amino terciario, que procede de unos monómeros polimerizados, tales como p.ej. el metacrilato de 2-dimetilamino-etilo.

El documento de solicitud de patente internacional WO 1/39751 describe un procedimiento para la producción de cuerpos moldeados mediante un moldeo por inyección con las siguientes etapas de procedimiento:

a) Fusión de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 3 a 8 % en peso de unos ésteres alquílicos de Ci hasta C4 del ácido acrílico o metacrílico, que se han polimerizado por radicales, y de 7 a 2 % en peso de unos monómeros del tipo de (met)acrilatos con un grupo de amonio o respectivamente amino terciario en el radical alquilo,

presentándose el copolímero de (met)acrilato en mezcla con 1 a 7 % en peso de un agente plastificante y de un agente de desecación en la relación de 1 : 1 a 1 : 2,

estando contenido por lo menos 1 % en peso de un agente plastificante,

así como estando contenido de ,5 a 5 % en peso de un agente de separación y

pudiendo estar contenidos en la mezcla adicionalmente otros aditivos o materiales auxiliares usuales y eventualmente una sustancia activa farmacéutica y teniendo la mezcla antes de la fusión un contenido situado por encima de ,5 % en peso de unos componentes que hierven a bajas temperaturas con una presión de vapor de por lo menos 1,9 bares a 12 °C,

b) Desgasificación de la mezcla en el estado termoplástico a unas temperaturas de por lo menos 12 °C, con lo que el contenido de los componentes que hierven a bajas temperaturas con una presión de vapor de por lo menos 1,9 bares a 12 °C es reducido hasta como máximo ,5 % en peso.

c) Inyección de la mezcla fundida y desgasificada dentro del espacio hueco del molde de una herramienta de moldeo por inyección, teniendo el espacio hueco del molde una temperatura, que está situada por lo menos en 1 °C por debajo de la temperatura de transición vitrea del copolímero del (met)acrilato, enfriamiento de la mezcla fundida y retirada desde el molde del cuerpo moldeado que se ha obtenido.

El documento WO 2/6796 describe un procedimiento para la producción de un agente de revestimiento y aglutinante para unas formas medicamentosas orales o dérmicas que están compuestas en lo esencial a base de

(a) un copolímero, que se compone de unos ésteres de Ci hasta C4 del ácido acrílico o metacrílico que se han polimerizado por radicales, y de otros monómeros del tipo de (met)acrilatos que tienen grupos de amonio terciarios funcionales, presentándose el copolímero en la forma de un polvo con un tamaño medio de partículas de 1 - 4 pin,

(b) de 3 a 15 % en peso, referido a (a), de un agente emulsionante con un valor de HLB de por lo menos 14 y

(c) de 5 a 5 % en peso, referido a (a), de un ácido monocarboxílico de C12 a C-is o de un compuesto hidroxílico de C12 a C18, siendo reunidos o mezclados unos con otros los componentes (a), (b) y (c) con o sin la adición de agua y

eventualmente mediando la adición de una sustancia activa farmacéutica y de otros materiales aditivos usuales, y siendo producido el agente de revestimiento y aglutinante a partir de la mezcla por medio de una fusión, un moldeo por colada, una extensión, una aplicación por atomización o una granulación.

De acuerdo con el documento WO 2/6796 son obtenibles unas formas medicamentosas especialmente estables en almacenamiento, que pueden contener en particular unas sustancias activas sensibles a la humedad, tales como ácido acetllsallcíllco, carbenoxolona, cefalotlna, epinefrina, imipramlna, yoduro de potasio, ketoprofeno, levodopa, nltrazepam, nitroprusiato, oxitetracIcllna-HCI, prometazina, omeprazol u otros derivados de bencimidazol, o estreptomicina.

Las clases de sustancias activas y las sustancias que pueden provocar con frecuencia un sabor amargo y que ventajosamente se pueden formular también aislando el sabor junto con el agente de revestimiento y el aglutinante de acuerdo con el documento WO 2/6796 son p.ej.:

Analgésicos v antirreumáticos: paracetamol, dlclofenaco, aceclofenaco, ¡buprofeno, ketoprofeno, flubiprofeno, levacetllmetadol, oxlcodona,

Psicofármacos: prometazina, donepezll, modafinil, nefazodona, reboxetlna, sertlndol, sertralina,

Antibióticos: erltromlclna, roxltromlclna, clarltromlclna, grepafloxaclna, clprofloxaclna, levofloxacina, esparfloxacina, trovafloxaclna, nevlraplna,

Betabloaueantes: propranolol, metoprolol, blsoprolol, neblvolol,

Antidiabéticos: metformina, mlglltol, repagllnlda,

Agentes antihistamínicos H1: dlfenhldramlna, fexofenadlna, mizolastlna,

Agentes antihistamínicos H2: clmetldlna, nlzatldlna, tlclopldina, cetridina, ranitidina,

Vitaminas: nitratos de tiamina;

así como las otras sustancias activas: sulfato de qulnidina, amlloprliosa-HCI, pseudoefedrina-HCI, sildenafil, toplramato, granlsetrona, rebamlplda, quinlna-HCI.

El documento W3/7917A1 describe unas tabletas de partículas múltiples, que contienen un agente inhibidor de bombas de protones, un componente "antiácido" así como otros materiales auxiliares, tales como p.ej. el EUDRAGIT® E PO.

El documento de solicitud de patente de los EE.UU. US22/16844A1 describe la utilización de un copolímero de (met)acrllato del tipo C según la USPINF, p.ej. el EUDRAGIT®1-55, como agente disgregante o material auxiliar en una tableta.

Misión, problema y solución

Un problema que se presenta en muchas formas medicamentosas orales es que la deglución hacía debajo de la garganta exige con frecuencia la ayuda de un líquido, p.ej. de un trago de agua. Esto es desfavorable, cuando en el caso de que se les necesite no está a disposición ninguna bebida o por ejemplo se tenga que interrumpir la actividad profesional momentánea para poder ingerir el medicamento. A muchos pacientes les resulta por lo demás desagradable ingerir su medicamento en presencia de otras personas que casi les observan, y llamando su atención; lo cual es tanto más sorprendente cuando éste se deba usar después de una bebida o para esta finalidad se tenga que pedir tal bebida.

Muchos pacientes, por mencionar en particular a los seres humanos ancianos y niños, desean por lo tanto unas formas medicamentosas orales, que se puedan ingerir de una manera sencilla y prácticamente sin llamar la atención en cualesquiera sitios. Esto ocurre en particular en los casos de unas enfermedades para las que aquellas se deban o tengan que ingerir muy puntualmente o sin ninguna demora cuando se las necesite, tales como p.ej. en el caso de agentes analgésicos.

Existe adicionalmente una necesidad de unas formas medicamentosas que pongan en libertad ya en la boca, en el caso de una ingestión por vía oral, la sustancia activa que está contenida en ellos, p.ej. agentes analgésicos y de esta manera puedan actuar rápidamente. Unas formas de aplicación conocidas son p.ej. unas tabletas prensadas o unas tabletas para chupar, unas tabletas liofilizadas (=... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa oral con desintegración y puesta en libertad inmediatas de la sustancia activa ya en la boca, mediante una mezcladura intensa

(a) de una sustancia activa farmacéutica aniónica con

(b) un copolímero que se compone de unos ásteres de Ci hasta C4 del ácido acrílico o metacrílico, que se han polimerizado por radicales, y de otros monómeros del tipo de (met)acrilatos que tienen grupos amino terciarios funcionales, así como

(c) de 5 a 5 % en peso, referido al componente (b), de un ácido carboxílico de C12 a C22

en una masa fundida, por solidificación de la mezcla y por molienda para dar un polvo que contiene la sustancia activa con un tamaño medio de granos de 2 pm o menos, por inclusión (embebimiento) del polvo en una matriz soluble en agua, que está constituida a base de materiales auxiliares farmacéuticamente usuales, con la condición de que no ha de estar contenido más de 3 % en peso, referido al copolímero, de unos agentes emulsionantes con un valor de HLB de por lo menos 14.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que con la finalidad de efectuar la mezcladura intensa en una masa fundida se emplea una extrusora de doble husillo.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que se extrude a unas temperaturas situadas en el intervalo de 8 a 2 °C..

4. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque la inclusión (embebimiento) del polvo en la matriz soluble en agua se efectúa por prensado, moldeo por colada, granulación o liofilización.

5. Un polvo con un contenido de una sustancia activa con un tamaño medio de granos de 2 pm o por debajo, que contiene

(a) una sustancia activa farmacéutica aniónica que se presenta en forma de una solución sólida y está incluida (embebida) en

(b) un copolímero, que se compone de unos ásteres de C1 hasta C4 del ácido acrílico o metacrílico, que se han polimerizado por radicales, y de otros monómeros del tipo de (met)acrilatos que tienen grupos amino terciarios funcionales, así como

(c) de 5 a 5 % en peso, referido a (b), de un ácido carboxílico de C12 a C22,

(d) con la condición de que no ha de estar contenido nada, o ha de estar contenido menos de 3 % en peso, referido al copolímero, de un agente emulsionante que tiene un valor de HLB de por lo menos 14.

6. Un polvo con un contenido de una sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque como sustancia activa aniónica (a) está contenido un agente analgésico aniónico o respectivamente un agente antirreumático aniónico o un antibiótico aniónico.

7. Un polvo con un contenido de una sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque como sustancia activa aniónica (a) están contenidos acamprosato, aceclofenaco, acemetacina, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, acetiltirosina, acipimox, acitretina, alanina, ácido alendrónico, ametopterina, aminoácidos, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, atorvastatina, azidocilina, aztreonam, bacampicilina, baclofeno, benazepril, bendamustina, bencilpenicilina, bezafibrato, biotina, bornaprina, bumetanida, cabastina, ácido canrenoico, ácido carbamoílfenoxiacético, carbidopa, carbimazol, carbocisteina, cahsoprodol, cefacloro, cefadroxil, cefalexina, cefazolina, cefepima, cefetamet, cefixima, cefotaxima, cefotiam, cefoxitina, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftriaxona, cefuroxima, cetirizina, ácido quenodesoxicólico, clorambucil, cidofovir, cilastatina, cilazapril, cinoxacina, ciprofloxacina, besilato de cisatracurio, ácido clavulánico, ácido clodrónico, clorazepato, ácido cromoglicico, desmeninol, diclofenaco, dicloxacilina, enoxacina, eprosartán, ácido etacrínico, ácido etidrónico, etofilina, etomidato, felbinaco, felodipina, fenofibrato, fexofenadina, flavoxato, fleroxacina, flucloxacilina, ácido flufenámico, flumazenil, flupirtina, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfomicina, fosinopril, furosemida, ácido fusídico, gabapentina, gemfibrozil, ácido ibandrónico, ibuprofeno, iloprost, imidapril, ¡mipenemo, ¡ndometacina, irinotecán, ¡sradipina, ketoprofeno, lercanidipina, levodopa, levofloxacina, liotironina, ácido lipónico, lisinopril, lodoxamida, lomefloxacina, lonazolaco, loracarbef, loratadina, lovastatina, ácido mefenámico, meropenemo, mesalazina, metamizol, metotrexato, metildopa, mezlocilina, moexipril, montelukast, moxifloxacina, mupirocina, naproxeno, natamicina, nateglinida, nedocromil, ácido nicotínico, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, norfloxacina, ofloxacina, olsalazina, ácido orático, oxacilina, ácido pamidrónico, ácido pangámico, penicilamina, fenoximetilpenicilina, polisulfato de pentosano, perindopril, petidina, ácido pipemídico, piperacilina, pirenoxina, piretanida, probenecida, proglumida, propicilina, prostaglandinas, quinapril, quinaprilato, ramipril, repaglin¡da, reserpina, ácido risedrónico, ácido salicílico, sulfasalazina, espirapril, sulbactam, sulfasalazina, sultamicilina, tazaroteno, tazobactam, telmisartán, tiagabina, ácido

tiaprofenoico, tilidina, ácido tiludrónico, trandolapril, ácido tranexámico, ácido valproico, vigabatrina, vincamina, vinpocetina, zanamivir, ácido zoledrónico, zopiclona y/o sus sales, isómeros y/o combinaciones.

8. Utilización de un polvo con un contenido de una sustancia activa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 5 hasta 7 para la producción de una forma medicamentosa oral con desintegración y puesta en

libertad inmediatas de la sustancia activa ya en la boca, que después de una puesta en libertad durante por lo menos 3 segundos no provoca ningún sabor o provoca solamente un sabor ligeramente amargo.

9. Utilización de un polvo con un contenido de una sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 8, para la producción de formas medicamentosas tales como tabletas o tabletas para chupar prensadas, tabletas liofilizadas, tabletas o pastillas moldeadas por colada, saquitos, tabletas para mascar, zumos secos, bombones y/o bombones

rellenos con líquidos.