Procedimiento para la producción de partículas.

Un procedimiento para la producción de partículas que comprende las etapas de

i) formación de una solución de una sustancia deseada en un disolvente adecuado;

ii) generación de un aerosol a partir de la solución de dicha sustancia;

iii) recogida de las gotículas de aerosol en un recipiente que contiene un no disolvente de dicha sustancia; y

iv) aplicación de ultrasonidos a las gotículas dispersadas en el no disolvente para efectuar la cristalización de dicha sustancia.

Procedimiento para la producción de partículas

Esta Invención se refiere a un procedimiento para la producción de partículas y a las propias partículas. La invención tiene una aplicación particular en el campo de las formulaciones farmacéuticas, especialmente formulaciones para inhalación, y en el campo de las formulaciones agroquímicas, especialmente suspensiones de base líquida.

Está disponible un número de fármacos para tratar a pacientes con asma u otros trastornos respiratorios. Un modo preferido para administrar tales fármacos es mediante inhalación, y está disponible un número de diferentes tipos de Inhaladores, específicamente Inhaladores de dosis medida, nebulizadores, e inhaladores de polvo seco.

El tamaño y las propiedades superficiales de las partículas usadas en una formulación farmacéutica pueden representar un papel crucial en el comportamiento de las partículas. La eficacia terapéutica de inhaladores de dosis medidas presurlzados basados en suspensiones y formulaciones para inhalación de polvo seco depende críticamente de las propiedades físicas de las partículas que se inhalan. En general, las partículas de fármaco de tamaño relativamente pequeño son transportadas por partículas portadoras de un tamaño mucho más grande. Durante la inhalación, las partículas de fármaco más pequeñas son separadas de las partículas portadoras y transportadas a los pulmones. El intervalo de tamaño de partícula del ingrediente activo sólido afecta particularmente a la eficacia de la formulación. Por ejemplo, un tamaño de partícula óptimo para el aporte de un agonista p2 es 6 pm y para los péptldos es de ,5 a 2 pm. El tamaño de partícula también puede afectar a la eficacia terapéutica de formas de dosificación farmacéuticas sólidas ya que el tamaño de partícula altera los perfiles de solubilidad de partículas de fármaco de baja solubilidad para la administración oral. Por lo tanto, es deseable poder producir partículas de fármaco para el uso en una formulación farmacéutica con una distribución del tamaño de partícula limitada con respecto al tamaño de partícula óptimo para la eficacia terapéutica.

WO2/89942 describe un método para la formación de partículas cristalinas, en el que una solución de una sustancia deseada se mezcla con un antidisolvente, y la mezcla resultante se somete a ultrasonidos de alta Intensidad para Inducir la formación de cristales.

Generalmente, las partículas de fármaco para Inhaladores se producen mediante micronización mecánica en la que chorros opuestos de aire comprimido obligan a las partículas a chocar entre sí generando partículas de tamaño reducido. Las partículas producidas mediante micronización mecánica se ven afectadas adversamente por tal procedimiento de alta energía y las partículas resultantes exhiben un incremento de la rugosidad superficial, la energía libre superficial, la carga eléctrica y, lo más significativamente, el grado de desorden cristalino. Se cree que las reglones desordenadas están principalmente sobre las superficies de las partículas y son metaestables. Bajo ciertas condiciones, en particular cuando se someten a condiciones de temperatura o humedad elevadas, las reglones superficiales amorfas sobre las partículas pueden sufrir un proceso de recrlstallzaclón, provocando posiblemente una aglomeración de partículas. Así, la estabilidad y el comportamiento de las partículas de fármaco durante el almacenamiento y el manejo están influenciadas por los efectos del procedimiento de micronización mecánica. Por otra parte, la micronización mecánica no facilita el control de las propiedades superficiales de las partículas. Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento que permita un mayor control del tamaño de partícula y la distribución del tamaño de partícula y produzca partículas que sean estables durante el almacenamiento y el manejo.

Técnicas alternativas para la producción de partículas de fármaco incluyen la generación de un aerosol de gotículas procedentes de una solución del fármaco y el posterior secado por pulverización de las gotículas para solidificar las partículas. La desventaja de la técnica de secado por pulverización es que las partículas tienden a ser amorfas al 1% en vez de cristalinas ya que la solidificación es rápida. También se ha usado la liofilización de gotículas de aerosol para obtener partículas, pero, de nuevo, la solidificación rápida conduce a la generación de partículas amorfas.

Las formulaciones agroquímicas se aplican comúnmente mediante pulverización, habitualmente como una formulación de pulverización de base acuosa. Un tipo de formulación es una suspensión de partículas sólidas que incluyen un principio activo agroquímlco (habltualmente un principio activo insoluble en agua) en un medio líquido, comúnmente formulado ¡nidalmente como un concentrado (un concentrado para suspensiones) que se diluye antes del uso como una pulverización.

La presente invención proporciona un procedimiento para la producción de partículas que comprende las etapas de

i) formación de una solución de una sustancia deseada en un disolvente adecuado;

ii) generación de un aerosol a partir de la solución de dicha sustancia;

Ni) recogida de las gotículas de aerosol en un recipiente que contiene un no disolvente de dicha sustancia; y

iv) aplicación de ultrasonidos a las gotículas dispersadas en el no disolvente para efectuar la cristalización de dicha sustancia.

El procedimiento de la invención se puede usar para preparar partículas de cualquier sustancia soluble deseada. Por ejemplo, se puede usar para preparar partículas adecuadas para el uso en una formulación farmacéutica, por ejemplo cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable incluyendo ingredientes farmacéuticamente activos y excipientes farmacéuticos y es especialmente aplicable a la producción de partículas de fármaco. En una realización preferida adicional, el procedimiento según la invención se puede usar para preparar partículas adecuadas para el uso en una formulación agroquímica; se puede usar para preparar partículas de cualquier sustancia agroquímicamente activa soluble, especialmente para el uso en los tipos de formulación agroquímica mencionados anteriormente. Por lo tanto, preferiblemente, la sustancia de la que se preparan las partículas usando el procedimiento de la invención es una sustancia farmacéuticamente aceptable o una sustancia agroquímicamente activa, aunque también se pueden usar otros tipos de sustancia.

Cualquier sistema de atomización a base de aerosol se puede usar para la generación del aerosol. Se conocen bien diversos sistemas para generar aerosoles. El aerosol se puede generar, por ejemplo, a partir de la sustancia deseada disuelta en un disolvente adecuado mediante pulverización electrohidrodinámica, un atomizador de alta presión de aire u otros generadores de aerosoles incluyendo sistemas neumáticos, sistemas giratorios (de peonza), toberas de pulverización, nebulizadores, sistemas de evaporación de propelente, transductores piezoeléctricos y transductores ultrasónicos.

En la presente invención, controlar las propiedades del aerosol permite el control de la naturaleza de las partículas generadas. Generalmente, el aerosol es un aerosol de tamaño micrométrico y la producción del aerosol se controla de modo que las gotículas del aerosol sean del intervalo de tamaño apropiado para producir partículas apropiadas para el propósito deseado. Sin embargo, el procedimiento también se puede usar para preparar partículas de tamaño nanométrico, en cuyo caso se pueden generar gotículas de aerosol de tamaño nanométrlco.

El tamaño y la dispersidad de las gotículas del aerosol afectan críticamente al tamaño y la dlspersldad de las partículas, p. ej. partículas de fármaco, producidas mediante el procedimiento de la invención. El tamaño de las gotículas es preferiblemente de 1 nm a 1 mm, especialmente de 1 pm a 2 pm, y lo más preferiblemente de 1 pm a 5 pm y se puede controlar, por ejemplo, variando el diámetro de la tobera a través de la cual se expulsan las gotículas. Si se desean partículas de tamaño nanométrico, se preferirán gotículas de 1 nm a 1 pm. El grado de polidispersidad de las gotículas preferiblemente está dentro de la dispersidad requerida de las partículas cristalinas deseadas. Medidas apropiadas de la dispersidad se pueden realizar mediante técnicas estándar tales como medidas de dispersión de luz láser.

Entre la expulsión de las gotículas procedentes del generador de aerosol y el momento en el que las gotículas alcanzan la superficie del no disolvente, el disolvente se evapora de las gotículas. Así, la... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de partículas que comprende las etapas de i) formación de una solución de una sustancia deseada en un disolvente adecuado;

¡i) generación de un aerosol a partir de la solución de dicha sustancia;

iii) recogida de las gotículas de aerosol en un recipiente que contiene un no disolvente de dicha sustancia; y

iv) aplicación de ultrasonidos a las gotículas dispersadas en el no disolvente para efectuar la cristalización de dicha sustancia.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente se evapora de las gotículas de aerosol entre la generación del aerosol y la recogida de las gotículas de aerosol en el no disolvente.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que al menos 8% en masa de cada gotícula recogida son moléculas de la sustancia deseada.

4. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración de la sustancia farmacéuticamente aceptable en la solución formada en la etapa i) del procedimiento es de 5 mg/ml a 2 mg/ml.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la solución es una solución saturada de la sustancia deseada.

6. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el método de generación de aerosol es un atomizador de alta presión de aire o un atomizador de pulverización electrohidrodinámica.

7. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que las gotículas producidas por el generador de aerosol tienen un diámetro inicial entre 1 pm y 5 pm.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de partículas de tamaño nanométrico en el que las gotículas producidas por el generador de aerosol tienen un diámetro Inicial entre 1 nm y 1 pm.

9. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el no disolvente en el que se recogen las gotículas de aerosol contiene un emulsionante.

1. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la sustancia deseada es una sustancia farmacéuticamente aceptable o una sustancia agroquímicamente activa.

11. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sustancia deseada es un fármaco.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que el fármaco es adecuado para el uso en una formulación para inhalación.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que el fármaco es salbutamol.

14. Partículas cristalinas, adecuadas para el uso en una formulación farmacéutica, caracterizadas porque las partículas son esféricas y tienen pliegues superficiales de escala nanométrlca, en donde las partículas son partículas de fármaco adecuadas para el uso en una formulación para Inhalación, pudlendo obtenerse las partículas mediante el procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Una composición farmacéutica que comprende partículas según la reivindicación 14.

16. Uso de partículas cristalinas según la reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento.