Procedimiento para la determinación prequirúrgica del riesgo de hemorragia intraquirúrgica de un paciente.

Procedimiento para la determinación prequirúrgica del riesgo de un paciente en cuanto a la tendencia a hemorragia intraquirúrgica,

caracterizado por que en una muestra del paciente se determina tanto el contenido de monómero de fibrina (MF) como el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y se relacionan entre sí formándose una proporción de los valores de medición de tiempo de tromboplastina parcial y monómero de fibrina.

Procedimiento para la determinación prequirúrgica del riesgo de hemorragia intraquirúrgica de un paciente La invención se refiere a un procedimiento para la determinación prequirúrgica del riesgo de un paciente en cuanto a la tendencia a hemorragia intraquirúrgica, tal como se reivindica.

En caso de intervenciones quirúrgicas pueden producirse complicaciones debido a hemorragias intraquirúrgicas. Cuando aparecen hemorragias difusas en la zona de la herida o en los márgenes de la herida sin que exista una causa mecánica evidente, entonces se ha de partir de una tendencia a hemorragia debido a una coagulopatía.

Para aclarar las hemorragias o problemas de coagulación ya son conocidos distintos ensayos. Un ensayo usado con frecuencia es conocido como ensayo de TTP o TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activada) . El mismo mide el intervalo de tiempo (en segundos) que se necesita para la formación de un coágulo en el tubo de ensayo. Con este fin se centrifuga una muestra de sangre citratada y se usa el sobrenadante de plasma.

Otro ensayo es el ensayo de TP (tiempo de protrombina) que, en caso de realización como razón frente a un plasma normal, se denomina ensayo de Quick.

Los ensayos de TTPa y TP ya se han usado en el pasado incluso para la determinación del riesgo de la tendencia a hemorragias intraquirúrgicas. No obstante, distintos estudios han mostrado que estos ensayos son poco adecuados para esto. De este modo, en un artículo publicado el año 2005 ("Preoperative fibrin monomer measurement allows risk stratification for high intraoperative blood lective surger y " en THROMBOSIS & HAEMOSTASIS, jul. 2005, vol. 1, páginas 211) se ha constatado que la pérdida intraquirúrgica de sangre no tiene ninguna relación con el tiempo de protrombina (prothrombin time) , los valores de TTPa y el recuento de plaquetas.

En un artículo redactado por Teruya et al. con el título "A normal aPTT does not guarantee adequate coagulation factor levels" (en ANESTHESIOLOGY, vol. 94, Nº 3, marzo 2001, página 542) se expone que un TTP normal no predice que exista también una actividad normal de los factores de la coagulación. Se constata que el TTPa no se puede emplear como factor predictivo de un nivel disminuido de los factores de la coagulación, sino que, por el contrario, no es fiable. Por tanto, no se puede recomendar el uso del TTPa de forma prequirúrgica. En el artículo mencionado en particular tampoco se establece ninguna relación entre el TTPa y la tendencia a hemorragia intraquirúrgica.

Los pacientes con una tendencia aumentada a hemorragia intraquirúrgica muestran una mayor activación de la coagulación. El valor del TTPa, entre otras cosas, se ve influido también por el grado de la activación de la coagulación (Ten Boekel E, Bartels P. Abnormally short activated partial thromboplastin times are related to elevated plasma levels of TAT, F1+2, D-dimer and FVIII:C. Pathophysiol Haemost Thromb. 2002; 32: 137-142) .

Es sabido que el monómero de fibrina (MF) puede servir para el establecimiento de un "estado pretrombótico", es decir, para una detección temprana y el control de procesos activadores de la coagulación; esto sucede, por ejemplo, en la trombosis venosa profunda (TVP) o la coagulación intravascular diseminada (CID o DIC) . No obstante, como el monómero de fibrina (MF) también es adecuado para la comprobación de un riesgo aumentado de hemorragias intraquirúrgicas. De este modo, en el documento DE 198 33 844 se describe el uso de monómero de fibrina como marcador de diagnóstico del riesgo de un paciente a hemorragias intraquirúrgicas. Se ha constatado que de los potenciales marcadores examinados, los monómeros de fibrina son los más adecuados para valorar, prequirúrgicamente, el riesgo de una tendencia a hemorragia intraquirúrgica.

Correspondientemente, la determinación con monómero de fibrina (MF) como identificación prequirúrgica para la valoración de la tendencia a hemorragia intraquirúrgica ya ha dado buen resultado en el marco de estudios clínicos.

No obstante, continúa existiendo una necesidad de mejorar la calidad de predicción del ensayo. Por tanto, el objetivo de la presente invención es continuar mejorando la identificación prequirúrgica descrita.

Como se ha mencionado anteriormente, el TTPa depende, en parte, del grado de la activación de la coagulación, pero de forma aislada no se puede usar para la estratificación del riesgo de una tendencia a hemorragia intraquirúrgica. Por otro lado, la determinación con monómero de fibrina ya muestra un buen potencial para la estratificación prequirúrgica del riesgo de una tendencia a hemorragia intraquirúrgica.

El objetivo se resuelve combinándose ambos métodos de examen y determinándose, en una muestra del paciente, tanto el contenido de monómero de fibrina (MF) como el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) . En comparación con el procedimiento conocido, en el que se comprueba únicamente el contenido de monómero de fibrina (MF) , el procedimiento de acuerdo con la invención lleva a una sensibilidad de diagnóstico aumentada, es decir, la capacidad de detectar los pacientes de riesgo reales. Al mismo tiempo aumenta también la especificidad; la mejora de un ensayo que lleva a la mejora tanto de la sensibilidad como de la especificidad es un objetivo al que hay que aspirar que, no obstante, lamentablemente se alcanza infrecuentemente. La solución presentada en el presente documento de la combinación de TTPa y monómero de fibrina permite alcanzar este objetivo.

Ventajosamente se determina el monómero de fibrina (MF) inmunológicamente. Como muestra para la determinación del contenido de monómero de fibrina así como para la determinación del tiempo de tromboplastina 5 activada (TTPa) se usa preferentemente plasma citratado.

Por tanto, la invención se refiere también al uso de monómero de fibrina (MF) en combinación con el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) como marcador de diagnóstico durante la estimación del riesgo de una tendencia a hemorragia intraquirúrgica.

Ejemplo 1: determinación conocida de monómero de fibrina como identificación prequirúrgica para la exclusión de una tendencia a hemorragia intraquirúrgica En 226 pacientes consecutivos con distintas intervenciones sin circulación extracorpórea y con sonda arterial se examinó de forma prospectiva la concentración prequirúrgica de monómero de fibrina (MF) y se correlacionó con la aparición de una alteración intraquirúrgica de la hemostasia (AIH) . El colectivo de pacientes ya se ha descrito en Korte et al., Clin. Chem. Lab. Med. 1998, 36 (4) , 235-240.

La extracción de la muestra se realizó después de desechar los primeros 3 ml de sondas arteriales enjuagadas con solución de NaCl al 0, 9 % en citrato de Na 0, 125 M (9+1) . A este respecto se definió la AIH como la aparición de hemorragias difusas en la zona de la herida o en los márgenes de la herida sin causa mecánica evidente, después de que ya se hubiera conseguido una hemostasia local adecuada. El monómero de fibrina se determinó con el Enzymun-Test! FM en un aparato ES-300.

MF (∀g/ml) Percentil 75 MF (∀g/ml) Percentil 90 Dímero-D Tinequant (mg/I) Perc. 75 Perc. 90 Dímero-D Látex (mg/l) Perc. 75 Perc. 90

Percentiles de pacientes sin AIH 14, 50 40, 50 0, 97 2, 30 0, 75 1, 50

RR1 para AIH 3, 79 3, 16 1, 56 2, 56 2, 88 2, 21

OR2 4, 44 3, 77 1, 64 2, 94 3, 29 2, 46

Sensibilidad 60 % 30 % 35 % 25 % 45 % 20 %

Especificidad 75 % 90 % 75 % 90 % 80 % 91 %

Valor predictivo pos. 19 % 22 % 12 % 19 % 18 % 17 %

Valor predictivo neg. 95 % 96 % 92 % 92 % 94 % 92 %

1RR: riesgo relativo2OR: odds ratio

valor de corte MF (∀g/ml) 12 11 10 9 8 7 6 5 4

Valores > corte en 12/20: 12/20: 13/20: 14/20: 14/20; 14/20: 15/20 17/20: 18/20:

pacientes con AIH 63/206 66/206 71/206 78/206 88/206 101/206 110/206 121/206 137/206

frente a sin AIH

Sensibilidad (%) 60 60 65 70 70 70 75 85 90

Especificidad (%) 69 68 65 62 57 51 47 41 33

Valor predictivo pos. (%) 16 15 15 15 14 12 12 12 12

Valor predictivo neg. (%) 95 95 95 95 95 95 95 97 97

Ejemplo 2: combinación de determinación prequirúrgica de TTPa y monómero de fibrina para la exclusión mejorada de una tendencia a hemorragia intraquirúrgica En un segundo enfoque, de la población que se ha descrito anteriormente en 154 pacientes evaluables se determinó, además del MF, también el TTPa con Pathromtin SL en un aparato BCS. El MF y el TTPa se determinaron ambos en el procedimiento discontinuo de alícuotas almacenadas a -80 ºC de las muestras y a partir de los... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la determinación prequirúrgica del riesgo de un paciente en cuanto a la tendencia a hemorragia intraquirúrgica, caracterizado por que en una muestra del paciente se determina tanto el contenido de monómero de fibrina (MF) como el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y se relacionan entre sí formándose una proporción de los valores de medición de tiempo de tromboplastina parcial y monómero de fibrina.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el monómero de fibrina (MF) se determina inmunológicamente. 10

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que en el caso de la muestra se trata de una muestra de sangre.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que se trata de una muestra de plasma. 15

5. Uso de monómero de fibrina (MF) en combinación con el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) como marcador de diagnóstico durante la estimación del riesgo de una tendencia a hemorragia intraquirúrgica formándose una proporción de los valores de medición de tiempo de tromboplastina parcial y monómero de fibrina.