Inhibidores de histona desacetilasa.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que A es**Fórmula**

L es un alquilideno C4-8 sin ramificar; y

Ar es resto arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

en la que un resto alquilideno es un radical divalente sin sustituir lineal saturado que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene una valencia libre "-" en ambos extremos del radical.

Inhibidores de histona desacetilasa Solicitudes relacionadas La presente invención reivindica prioridad bajo la sección 119 (e) del título 35 del U.S.C. a la solicitud de patente provisional de EE.UU. USSN 60/773.172 presentada el 14 de febrero de 2006.

Antecedentes de la invención La identificación de moléculas orgánicas pequeñas que afectan funciones biológicas específicas es un esfuerzo que afecta tanto a la biología como a la medicina. Tales moléculas son útiles como agentes terapéuticos y como sondas de función biológica. Pero, en un ejemplo del campo emergente de la genética química, en el que las moléculas pequeñas pueden usarse para alterar la función de moléculas biológicas a las que se unen, estas moléculas han sido útiles en elucidar rutas de transducción de señales que actúan de inactivaciones de proteínas químicas, causando así una pérdida de la función de proteínas (Schreiber y col., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem. and Biol., 1994, 1, 3) . Adicionalmente, debido a la interacción de estas moléculas pequeñas con dianas biológicas particulares y su capacidad para afectar la función biológica específica, también pueden servir de candidatos para el desarrollo de terapéuticos. Una clase importante de moléculas pequeñas, productos naturales, que son moléculas pequeñas obtenidas de la naturaleza, ha desempeñado claramente una función importante en el desarrollo de la biología y la medicina, sirviendo de molécula de partida farmacéutica, fármacos (Newman y col., Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 215-234) y reactivos poderosos para estudiar la biología celular (Schreiber, S.L. Chem. y Eng. News 1992 (Octubre de 26) , 22-32) .

Debido a que es difícil predecir qué moléculas pequeñas interaccionarán con una diana biológica, y es frecuentemente difícil obtener y sintetizar eficazmente moléculas pequeñas encontradas en la naturaleza, se han dirigido intensos esfuerzos hacia la generación de grandes números, o bibliotecas, de pequeños compuestos orgánicos, frecuentemente bibliotecas “similares a productos naturales”. Estas bibliotecas pueden entonces ligarse a cribados sensibles para una diana biológica particular de interés para identificar las moléculas activas.

Una diana biológica de interés reciente es la histona desacetilasa (véase, por ejemplo, una discusión del uso de inhibidores de histona desacetilasas para el tratamiento de cáncer: Marks y col., Nature Reviews Cancer 2001, 1, 194; Johnstone y col., Nature Reviews Drug Discover y 2002, 1, 287) . La modificación postraduccional de proteínas mediante acetilación y desacetilación de residuos de lisina tiene una función crítica en la regulación de sus funciones celulares. Las HDAC son hidrolasas de cinc que modulan la expresión génica mediante la desacetilación de los residuos de N-acetil-lisina de proteínas histonas y otros reguladores transcripcionales (Hassig y col., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308) . Las HDAC participan en rutas celulares que controlan la forma y diferenciación celular, y se ha mostrado que un inhibidor de HDAC es eficaz en el tratamiento de un cáncer de otro modo resistente al tratamiento (Warrell y col., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625) . Se han caracterizado once HDAC humanas, que usan Zn como cofactor (Taunton y col., Science 1996, 272, 408-411; Yang y col., J. Biol. Chem. 1997, 272, 28001-28007; Grozinger y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 4868-4873; Kao y col., Genes Dev. 2000, 14, 55-66; Hu y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264; Zhou y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 1057210577; Venter y col., Science 2001, 291, 1304-1351) . Estos miembros se clasifican en tres clases relacionadas (clase I, II y III) . Se han identificado siete HDAC adicionales que usan NAD como cofactor. Hasta la fecha no se conocen moléculas pequeñas que elijan selectivamente como diana cualquiera de las dos clases o miembros individuales de esta familia (por ejemplo, se ha informado de inhibidores de HDAC selectivos para ortólogos: (a) Meinke y col., J. Med. Chem. 2000, 14, 4919-4922; (b) Meinke y col. Curr. Med. Chem. 2001, 8, 211-235) .

El documento W02004/103369 se refiere a una composición farmacéutica que comprende derivados de benzamida y al menos uno de cisplatino, etopósido, camptotecina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, paclitaxel, docetaxol, carboplatino, oxaliplatino, doxorubicina y vinblastina, y su uso en el tratamiento de cáncer.

Resumen de la invención La presente invención proporciona novedosos inhibidores de histona desacetilasa y procedimientos de preparación y uso de estos compuestos. Los inhibidores de HDAC inventivos comprenden un enlace éster sensible a esterasa, así cuando el compuesto se expone a una esterasa tal como en la circulación sanguínea el compuesto se inactiva. Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos de la piel tales como linfoma cutáneo de linfocitos T, neurofibromatosis, psoriasis, caída del cabello, dermatitis, alopecia y pigmentación de la piel. El compuesto inventivo se administra tópicamente a la piel del paciente en la que es clínicamente activo. Una vez el compuesto es absorbido en el cuerpo, se inactiva rápidamente por esterasas que escinden el compuesto en dos o más fragmentos biológicamente inactivos. Así, permitiendo altas concentraciones locales (por ejemplo, en la piel) y toxicidad sistémica reducida. En ciertas realizaciones, el compuesto se escinde completamente tras la exposición a suero en menos de 5 min, preferentemente menos de 1 min.

La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula general (I)

y composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describen generalmente y en subclases en el presente documento, compuestos que son útiles como inhibidores de histona desacetilasas u otras desacetilasas, y así son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Los compuestos inventivos pueden ser adicionalmente útiles como herramientas para investigar la función biológica. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos de la piel. El enlace éster es susceptible a escisión por esterasas, particularmente esterasas encontradas en la sangre. Por tanto, estos compuestos pueden administrarse tópicamente para tratar trastornos de la piel, tales como linfoma cutáneo de linfocitos T, psoriasis, caída del cabello, dermatitis, etc., sin el riesgo de efectos sistémicos. Una vez el compuesto entra en la circulación sanguínea, se degrada rápidamente por las esterasas del suero. Preferentemente, el compuesto se degrada en subproductos biológicamente inactivos no tóxicos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para inhibir la actividad de histona desacetilasas u otra actividad de desacetilasa en un paciente o una muestra biológica, que comprende administrar a dicho paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la invención. En ciertas realizaciones, los compuestos inhiben específicamente una HDAC particular (por ejemplo, HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11) o clase de HDAC (por ejemplo, clase I, II o III) . En ciertas realizaciones, los compuestos inhiben específicamente HDAC6. En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para tratar trastornos de la piel que implican actividad de histona desacetilasas. Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica. En ciertas realizaciones, los compuestos se administran tópicamente (por ejemplo, en una crema, loción, pomada, espray, gel, polvo, etc.) . En ciertas realizaciones, el compuesto se administra a la piel. En otras ciertas realizaciones, el compuesto se administra al cabello. Los compuestos también pueden administrarse intravenosamente o por vía oral. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas de los compuestos en las que el compuesto se combina con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se describen procedimientos para preparar compuestos de la invención y productos intermedios de los mismos.

Definiciones Ciertos compuestos de la presente invención, y definiciones de grupos funcionales específicos, también se describen más abajo en más detalle. Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistr y and Physics, 75ª ed., interior de la tapa, y grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en su interior. Adicionalmente, principios... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 5 A es L es un alquilideno C4-8 sin ramificar; y Ar es resto arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; en la que un resto alquilideno es un radical divalente sin sustituir lineal saturado que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene una valencia libre “-” en ambos extremos del radical.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo monosustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo disustituido.

4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (Ib) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es un número entero entre 4 y 8, ambos incluidos;

m es un número entero entre 1 y 5, ambos incluidos; y

R1 es hidrógeno; halógeno; alifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; heteroalifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; acilo sustituido o sin sustituir,

ramificado o sin ramificar; arilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; -ORA; -C (=O) RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N (RA) 2; -NHC (O) RA; o -C (RA) 3; en las que cada aparición de RA es independientemente un hidrógeno, un grupo protector, un resto alifático, un resto heteroalifático, un resto acilo; un resto arilo; un resto heteroarilo; resto alcoxi; ariloxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroariloxi; o heteroariltio.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que m es 2.

6. El compuesto de 4, en el que R1 es -C (=O) ORA, -C (=O) N (RA) 2, -C (=O) NH2, -CHO, -NHC (=O) RA; y RA es hidrógeno o alquilo C1-C6.

7. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (Ic) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 4, 5, 6, 7 u 8; y

R1 es hidrógeno; halógeno; alifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; heteroalifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; acilo sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; arilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; -ORA; -C (=O) RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N (RA) 2; -NHC (O) RA; o -C (RA) 3; en los que cada aparición de RA es independientemente un hidrógeno, un grupo protector, un resto alifático, un resto heteroalifático, un resto acilo; un resto arilo; un resto heteroarilo; resto alcoxi; ariloxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroariloxi; o heteroariltio.

8. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 4, 5, 6, 7 u 8; y

R1 es hidrógeno; halógeno; alifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; heteroalifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; acilo sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; arilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; -ORA; -C (=O) RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N (RA) 2; -NHC (O) RA; o -C (RA) 3; en los que cada aparición de RA es independientemente un hidrógeno, un grupo protector, un resto alifático, un resto heteroalifático, un resto acilo; un resto arilo; un resto heteroarilo; resto alcoxi; ariloxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroariloxi; o heteroariltio.

9. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 4, 5, 6, 7 u 8; y

R1 es hidrógeno; halógeno; alifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; heteroalifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; acilo sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; arilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; -ORA; -C (=O) RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N (RA) 2; -NHC (O) RA; o -C (RA) 3; en las que cada aparición de RA es independientemente un hidrógeno, un grupo protector, un resto alifático, un resto heteroalifático, un resto acilo; un resto arilo; un resto heteroarilo; resto alcoxi; ariloxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroariloxi; o heteroariltio.

10. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 4, 5, 6, 7 u 8; y

R1 es hidrógeno; halógeno; alifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar;

heteroalifático cíclico o acíclico, sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; acilo sustituido o sin sustituir, ramificado o sin ramificar; arilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; -ORA; -C (=O) RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N (RA) 2; -NHC (O) RA; o -C (RA) 3; en los que cada aparición de RA es independientemente un hidrógeno, un grupo protector, un resto alifático, un resto heteroalifático, un resto acilo; un resto arilo; un resto heteroarilo; resto alcoxi; ariloxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroariloxi; o heteroariltio.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que n es 5, 6 ó 7.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que n es 6.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que R1 es halógeno, -ORA, -N (RA) 2, -NHRA,

alquilo C1-C6, acilo sustituido o sin sustituir, -C (=O) ORA, -C (=O) N (RA) 2, -C (=O) NH2, -CHO o -NHC (=O) RA; y RA es 15 hidrógeno o alquilo C1-C6.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula:

o o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R1 es -C (=O) ORA; y RA es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,

isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, n-hexilo o sechexilo.

16. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R1 es -C (=O) ORA; y RA es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, n-hexilo o sechexilo.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1-16 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Un procedimiento in vitro de inhibición de histona desacetilasa, comprendiendo el procedimiento las etapas de: poner en contacto una histona desacetilasa con un compuesto de una de las reivindicaciones 1-16.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que la histona desacetilasa se purifica. 15 20. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que la histona desacetilasa está en una célula.

21. El procedimiento de la reivindicación 18, 19 ó 20, en el que la histona desacetilasa es HDAC6.

22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de un sujeto con un trastorno proliferativo.

23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que el sujeto es un mamífero o ser humano.

24. El compuesto de la reivindicación 22 ó 23, en el que el trastorno proliferativo es cáncer, una enfermedad inflamatoria, un trastorno proliferativo asociado a la piel, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer de piel, crecimiento de piel benigno, psoriasis, dermatitis o neurofibromatosis.

25. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24, en el que dicho compuesto se proporciona para administración tópica.

26. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de un sujeto con caída del cabello.

27. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece hiperpigmentación de la piel.