Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por filovirus.
Un compuesto que tiene la fórmula,**Fórmula**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención en un sujeto de una enfermedad o afección provocada por un virus que pertenece a la familia Filoviridae,**Fórmula**
en la que R es (a) , en la que
R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;
X1-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3, o NH2;
Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y
Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y siempre que cuando Z es NH, Y es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; o
(b) se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; y
en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/047493.
Solicitante: UNITED THERAPEUTICS CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1040 Spring Street Silver Spring, MD 20910 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BUTTERS, TERRY, D., DWEK, RAYMOND, A., ZITZMANN,NICOLE, RAMSTEDT,URBAN, KLOSE,BRENNAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › ciclos de seis elementos.
- A61K31/445 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
PDF original: ES-2527623_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades porfilovirus Campo
La presente solicitud se refiere a iminoazúcares para su uso en un procedimiento de tratamiento de infecciones víricas y, en particular, a iminoazúcares para su uso en procedimientos de tratamiento y prevención de infecciones víricas provocadas por un virus que pertenece a la familia Filoviridae.
Sumario
Un modo de realización es un compuesto de fórmula,
R
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pata su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección provocada por un virus que pertenece a la familia Filoviridae,
en la que R se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; o en la que R es
Ri es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;
Xi_5 se seleccionan independientemente de H, NO, N3, o NFI2;
Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z sea un enlace, Y esté ausente, y siempre que cuando Z es NH, Y es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo;
y
en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustitiidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.
El documento WO 26/77427 divulga una preparación combinada que comprende un modulador de la glucosilación y un inhibidor de fusión de membrana para su uso combinado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de infecciones provocadas por virus que llevan proteínas de la envoltura glucosiladas.
Dibujos
Las figuras 1 (A)-(E) presentan fórmulas químicas de los siguientes iminoazúcares: A) N-Butildesoxinojirimicina (NB-DNJ o UV-1); B) N-Nonildesoxinojirimicina (NN-DNJ o UV-2); C) N-(7-Oxadecol)desoxinoj¡r¡m¡c¡na (N7--DNJ o UV-3); D) N-(9-Metox¡nonil)desox¡noj¡r¡m¡c¡na (N9-DNJ o UV-4); E)
N-(N-{4'-az¡do-2'-nitrofenil}-6-am¡nohex¡l)desoxinoj¡r¡m¡c¡na (NAP-DNJ o UV-5).
La figura 2 es un esquema de síntesis para NN-DNJ.
Las figuras 3A-D ilustran la síntesis de N7-Q-DNJ. En particular, la figura 3 A muestra una secuencia de reacciones que dan lugar a N7--DN3; la figura 3B ilustra la preparación de 6-propiloxi-1-hexanol; la figura 3C ilustra la preparación de 6-prop¡lox¡-1-hexanal; la figura 3D ¡lustra la síntesis de N7--DNJ.
Las figuras 4A-C se refieren a la síntesis de N-(9-metox¡nonil)desox¡noj¡r¡micina. En particular, la figura 4A ilustra la preparación de 9-metox¡-1-nonanol; la figura 4B ¡lustra la preparación de 9-metoxi-1-nonanal; la figura 4C ¡lustra la síntesis de N-(9-metox¡non¡l)desox¡noj¡r¡m¡cina.
La figura 5 proporciona datos para la inhibición de la infectividad de los virus de Ébola Zaire y Marburgo por N9-DNJ (UV-4) y NAP-DNJ (UV-5).
La figura 6 presenta los efectos de la administración en 1 días de UV-5 sobre la supervivencia de ratones infectados con el virus de Ébola.
La figura 7 presenta datos de seguridad ¡n vivo para UV-4 y UV-5.
La figura 8 presenta datos de supervivencia para ratones expuestos al virus de Ébola Zaire (izquierda) y al virus de Marburgo (derecha) después administrar UV-5.
Descripción detallada
Documentos relacionados
Los siguientes documentos de patente, pueden ser útiles para entender la presente divulgación:
1) patente de los EE. UU. N.° 6.545.21;
2) patente de los EE. UU. N.° 6.89.83;
3) patente de los EE. UU. N.° 6.689.759;
4) patente de los EE. UU. N.° 6.465.487;
5) patente de los EE. UU. N.° 5.622.972;
6) solicitud de patente de los EE. UU. N.° 12/656.992 presentada el 22 de febrero de 21;
7) solicitud de patente de los EE. UU. N.° 12/656.993 presentada el 22 de febrero de 21;
8) solicitud de patente de los EE. UU. N.° 12/813.882 presentada el 11 de junio de 21;
9) solicitud provisional de patente de los EE. UU. N.° 61/282.57 presentada el 22 de febrero de 21;
1) solicitud provisional de patente de los EE. UU. N.° 61/272.252 presentada el 4 de septiembre de 29;
11) solicitud provisional de los EE. UU. N.° 61/272.253 presentada el 4 de septiembre de 29;
12) solicitud provisional de los EE. UU. N.° 61/272.254 presentada el 4 de septiembre de 29;
13) solicitud provisional de los EE. UU. N.° 61/282.58 presentada el 22 de febrero de 21;
14) solicitud provisional de los EE. UU. N.° 61/353.935 presentada el 11 de junio de 21.
Definición de términos
A menos que se especifique de otro modo, "un" o "una" quiere decir "uno o más".
Como se usa en el presente documento, el término "infección vírica" describe un estado de enfermedad, en el que un virus invade una célula sana, usa el mecanismo reproductor de la célula para multiplicarse o replicarse y finalmente lisa la célula dando como resultado la muerte celular, la liberación de partículas víricas y la infección de otras células por los virus progenitores recién producidos. La infección latente por determinados virus también es un posible resultado de Infección vírica.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar o prevenir la infección vírica" quiere decir inhibir la replicación del virus particular, inhibir la transmisión vírica, o prevenir que el propio virus se establezca en su huésped, y mejorar o aliviar los síntomas de la enfermedad provocada por la infección vírica. El tratamiento se considera terapéutico si existe una reducción en la carga vírica, una disminución en la mortalidad y/o morbilidad.
CI5 o CI9 (concentración inhibidora 5 o 9) es una concentración de un agente terapéutico, tal como un iminoazúcar, usada para lograr una reducción de un 5 % o 9 % de la carga vírica, respectivamente.
Divulgación
Los presentes inventores descubrieron que determinados iminoazúcares, tales como derivados de desoxinojirimicina, pueden ser eficaces frente a virus que pertenecen a la familia Filoviridae, que también se son conocidos como filovirus.
En particular, los derivados de desoxinojirimicina pueden ser útiles para tratar o prevenir una enfermedad o afección provocada por un virus que pertenece a la familia Filoviridae.
La familia Filoviridae incluye el género Ebolavirus y el género Marburgvirus. El género Ebolavirus incluye el virus de Zaire, el virus de Ébola Bundibugyo, el virus de Ébola Ivory Coast, el virus de Ébola Reston y el virus de Ébola Sudan, mientras que el género de Marburgvirus incluye el virus de Marburgo Lake Vbtoria. Las enfermedades que están provocadas por filovirus incluyen fiebre hemorrágica por Ébola y fiebre hemorrágica por Marburgo.
En muchos modos de realización, el iminoazúcar puede ser desoxinojirimicina N-sustituida. En algunos modos de realización, dicha desoxinojirimicina N-sustituida puede ser un compuesto de la siguiente fórmula:
R
en la que W-m se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.
En algunos modos de realización, R se puede seleccionar de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos.
En algunos modos de realización, R puede ser grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y/o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos que comprenden de 1 a 16 átomos de carbono, de 4 a 12 átomos de carbono o de 8 a 1 átomos de carbono. El término "oxaalquilo" se refiere a un derivado de alquilo que puede contener de1a5ode1a3 o de 1 a 2 átomos de oxígeno. El término "oxaalquilo" incluye derivados de alquilo terminados en hidroxi y terminados en metoxi. En algunos modos de realización, R se puede seleccionar de, pero no se limita a, -(CH2)6CH3, -(CH2)6CH2CH3, -(CH2)6(CH2)2CH3, -(CH2)6(CH2)3CH3, -(CH2)2(CH2)5CH3i -(CH2)2(CH2)6CH3;
-(CH2)2(CH2)7CH3; -(CH2)9-OH; -(CH2)9OCH3. En algunos modos de realización, R puede ser un grupo alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, que puede contener hasta 2 átomos de carbono, en algunos modos de realización, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula,
w,o
ow4
N
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención en un sujeto de una enfermedad o afección provocada por un virus que pertenece a la familia Filoviridae,
Ri es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;
X-i-5 se seleccionan independientemente de H, NQ2, N3, o NH2;
Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y
Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y siempre que cuando Z es NH, Y es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; o
(b) se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; y
en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de W1 W2, W3 y W4 es hidrógeno.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en elque R es
en la que R es (a)
, en la que
X,
X,
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Xi es NO2 y X3 es N3.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que cada uno de X2, X4 y X5 es hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, que es N-N-^'-azido^-nitrofenilj-e-aminohexiljdesoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R está seleccionado de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R es grupo alquilo C2-C12.
9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicho compuesto es (I) B-butil-desoxInojlrimicina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o (¡I) B-nonll-desoxInojlrlmlcIna o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R es un grupo oxaalquilo, preferentemente un grupo oxaalquilo C2-C16 que contiene de 1 a 3 átomos de oxígeno, más preferentemente un grupo oxaalquilo C6-C12 que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno.
11. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicho compuesto es (¡II) N-(7-oxadec¡l)desox¡noj¡rim¡c¡na o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (¡v) N-(9-metox¡non¡l)desox¡nojlr¡m¡c¡na o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-11, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el virus es un virus de Marburgo.
13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-11, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el virus pertenece a la familia del virus de Ébola, preferentemente el virus es un virus Zaire.
14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el sujeto es un mamífero, preferentemente un ser humano.
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