Gránulos y granulados recubiertos con sabor enmascarado.

Gránulos y granulados recubiertos caracterizados por que comprenden:

- un núcleo que contiene por lo menos un principio activo seleccionado de entre los anti-infecciosos, eventualmente asociado a por lo menos un compuesto ceroso y eventualmente a por lo menos un polímero y/o a por lo menos un agente ligante, y

- por lo menos tres capas de recubrimiento sucesivas partiendo del núcleo:

* un recubrimiento funcional polimérico (1) que contiene eventualmente un compuesto ceroso, que permite una liberación inmediata, diferida o prolongada,

* un recubrimiento hidrófobo (2) que contiene por lo menos un compuesto ceroso, y

* un recubrimiento funcional polimérico (3) que contiene eventualmente un compuesto ceroso, que puede tener una estructura diferente de la del recubrimiento (1), pero que tiene una función de liberación complementaria y condiciona el medio de suspensión.

Gránulos y granulados recubiertos con sabor enmascarado.

La presente invención se refiere a los gránulos y granulados recubiertos. Se refiere también a las formas galénicas que incorporan dichos gránulos o granulados recubiertos.

La administración de formas orales sólidas como los comprimidos puede resultar peligrosa, en particular para los niños y las personas mayores, que prefieren entonces unos comprimidos para masticar, unos comprimidos que se disuelven en la boca o en una cucharilla de agua, unos gránulos, unos polvos, unas soluciones o suspensiones.

Un cierto número de principios activos tiene un sabor desagradable, de manera que es indispensable enmascarar su sabor. Se define por enmascaramiento de sabor, cualquier procedimiento que permita retrasar o impedir la aparición de un sabor desagradable específico en un producto cuando tiene lugar su administración por vía oral o bucal o también nasal.

En el caso de composiciones farmacéuticas administradas en formas secas, tal como los comprimidos, este enmascaramiento se debe mantener por lo menos durante el tiempo de estancia en la cavidad bucal, con el fin de mejorar la comodidad y optimizar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

En el caso de formulaciones administradas en forma líquida, de composiciones envasadas en forma de frascos multidosis, y en particular en el caso de suspensiones secas destinadas a una reconstitución extemporánea, denominadas también suspensiones secas reconstituibles, la ausencia de amargor debe ser mantenida durante un tiempo equivalente, o bien a la duración del tratamiento, o bien a la duración de la utilización del frasco. El gránulo o granulado activo recubierto utilizado en unas formulaciones de este tipo deberá por lo tanto ser estable al contacto de una fase líquida acuosa durante un tiempo por lo menos igual a 24 horas. En la práctica, esto equivale a impedir la solubilización del principio activo en la fase líquida.

En general, el enmascaramiento del sabor se realiza por encapsulación del principio activo en el interior de una cápsula o mediante unas técnicas de microencapsulación, en las que se aplica un recubrimiento polimérico sobre el principio activo (WO 92/11871) .

El documento FR 2 630 912 describe una composición con sabor enmascarado y de liberación controlada, a utilizar sobre un gránulo de medicamento. La composición comprende un núcleo, constituido por un polvo recubierto de eritromicina, y tres capas, a saber una capa interna a base de grasa sustancialmente pura, una capa media a base de grasa y de polímero y una capa externa a base de grasa sustancialmente pura.

El documento WO 02/072111 describe una suspensión seca reconstituible de telitromicina con sabor enmascarado, caracterizada por que contiene unos gránulos o unos granulados que comprenden: un núcleo que contiene la telitromicina eventualmente asociada a por lo menos un compuesto ceroso y eventualmente a por lo menos un polímero y/o a un agente ligante, y por lo menos tres capas de recubrimiento sucesivas partiendo del núcleo, siendo dichos gránulos o granulados asociados a unos excipientes entre los cuales por lo menos un agente espesante, por lo menos un agente conservante y por lo menos un agente modulador de pH.

Una de las soluciones propuestas consiste en recubrir las partículas de principio activo por un polímero celulósico. Entre estos polímeros, se pueden citar en particular la etilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa.

Otra solución consiste en recubrir la partícula de principio activo con un polímero de tipo acrílico. Entre estos polímeros, se distinguen los polímeros pH dependientes, es decir los polímeros cuya solubilidad depende del pH y los polímeros insolubles cuyas propiedades intrínsecas no están influenciadas por el pH del medio.

Sin embargo, incluso si el sabor del principio activo presente en los gránulos está enmascarado de manera satisfactoria, estos polímeros interfieren con la liberación del principio activo y necesitan la utilización de agentes que favorecen o retrasan la solubilización del principio activo (GB 1 511 852; WO 91/16043) .

El documento US nº 5.510.119 describe unas formulaciones de liberación prolongada que comprenden unos microgránulos constituidos por un núcleo que comprende teofilina, asociado a unos excipientes y por lo menos tres capas depositadas sobre este núcleo, comprendiendo dichas capas una primera capa insensible al pH que desempeña el papel de membrana de difusión, una segunda capa seleccionada de entre el grupo constituido por los recubrimientos hidrófilos o los recubrimientos hidrófobos, y una tercera capa seleccionada de entre el grupo polimérico hidrófilo o hidrófobo, con la condición de que cuando la segunda capa sea hidrófila, la tercera es obligatoriamente hidrófoba y a la inversa.

El documento US nº 5.674.533 describe unas composiciones que comprenden una multiplicidad de microgránulos de moguisteína recubiertos de muy buena palatabilidad y estabilidad. Dicho recubrimiento consiste en por lo menos tres capas sucesivas de recubrimiento polimérico, de las cuales una por lo menos confiere unas propiedades de

liberación controlada.

El documento FR 2 793 688 describe unos microgránulos gastroprotegidos que contienen un inhibidor de la bomba de protones. Estos gránulos pueden comprender un núcleo neutro cubierto por una capa sobre la cual el principio activo está aplicado en capa, una primera y segunda capa hidrófoba y una tercera capa de gastroprotección constituida por un agente filmógeno gastroprotector y ventajosamente por un copolímero de ácido metacrílico.

Además, las técnicas y fórmulas convencionales, aunque procuran un buen enmascaramiento del sabor, no permiten obtener unas membranas estables en suspensión más de un día.

También se estabilizaron unas microesferas matriciales, pero éstas necesitan un recubrimiento suplementario para alcanzar la estabilidad deseada; una estabilidad correcta se puede obtener en pH ácido con unos acetatos de celulosa, pero se observa un retraso en la liberación (EP 0 293 885) .

Por eso, existe todavía una gran necesidad de tener una formulación que permita una liberación rápida o controlada del principio activo en un medio fisiológico, sin que haya liberación de dicho principio activo en el medio de la formulación, y que presente una estabilidad suficiente, es decir una capacidad para conservar el enmascaramiento del sabor durante un periodo por lo menos igual a 24 horas.

Ahora bien, los inventores han descubierto, de manera sorprendente, que un gránulo o un granulado que comprende por un lado un núcleo que contiene un principio activo eventualmente asociado a por lo menos un compuesto ceroso y a por lo menos un polímero y, por otro lado, por lo menos tres capas de recubrimiento, entre las cuales la segunda contiene por lo menos un compuesto ceroso, permite aislar el principio activo durante un periodo suficiente para asegurar la estabilidad del enmascaramiento del sabor cuando la suspensión seca que incorpora dicho gránulo o granulado recubierto está reconstituida por adición de un volumen de agua definido en el momento de la primera toma. Después de la administración, se puede tener o bien una liberación inmediata, o bien una liberación modificada, es decir diferida o prolongada, del principio activo.

En consecuencia, es un objetivo de la presente invención resolver los problemas, o por lo menos mejorar las soluciones utilizadas en la técnica anterior para paliar las dificultades de desarrollo de este tipo de formulación.

La presente invención tiene por lo tanto por objeto unos gránulos y unos granulados recubiertos, caracterizados por que comprenden:

- un núcleo que contiene por lo menos un principio activo eventualmente asociado a por lo menos un compuesto ceroso y eventualmente a por lo menos un polímero y/o a por lo menos un agente ligante, y - por lo menos tres capas de recubrimiento sucesivas partiendo del núcleo:

â?¢ un recubrimiento funcional polimérico (1) que contiene eventualmente un compuesto ceroso, que permite una liberación inmediata, diferida o prolongada,

â?¢ un recubrimiento hidrófobo (2) que contiene por lo menos un compuesto ceroso, y

â?¢ un recubrimiento funcional polimérico (3) que contiene eventualmente un compuesto ceroso, que puede tener una estructura diferente de la del recubrimiento (1) , pero que tiene una función de liberación complementaria y condiciona el medio de suspensión.

En el sentido de la presente invención, se entiende por liberación inmediata, una liberación cuya cinética no está sustancialmente modificada por la formulación y/o por los parámetros... [Seguir leyendo]

1. Gránulos y granulados recubiertos caracterizados por que comprenden:

- un núcleo que contiene por lo menos un principio activo seleccionado de entre los anti-infecciosos, eventualmente asociado a por lo menos un compuesto ceroso y eventualmente a por lo menos un polímero y/o a por lo menos un agente ligante, y - por lo menos tres capas de recubrimiento sucesivas partiendo del núcleo:

â?¢ un recubrimiento funcional polimérico (1) que contiene eventualmente un compuesto ceroso, que permite una liberación inmediata, diferida o prolongada,

â?¢ un recubrimiento hidrófobo (2) que contiene por lo menos un compuesto ceroso, y

â?¢ un recubrimiento funcional polimérico (3) que contiene eventualmente un compuesto ceroso, que puede tener una estructura diferente de la del recubrimiento (1) , pero que tiene una función de liberación complementaria y condiciona el medio de suspensión.

2. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 1, caracterizados por que los porcentajes de recubrimiento están comprendidos respectivamente, entre el 5 y el 100%, y preferentemente entre el 30 y el 50% para el recubrimiento (1) , entre el 5 y el 100%, preferentemente entre el 10 y el 30%, para el recubrimiento (2) y entre el 5 y el 200%, preferentemente entre el 80 y el 160% para el recubrimiento (3) .

3. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por que el núcleo es un sustrato neutro en el que el principio activo está aplicado en capa.

4. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por que el núcleo es el principio activo en sí mismo, en forma de cristal esférico o no.

5. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por que el núcleo es un granulado a base de principio activo, obtenido por granulación.

6. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por que además del principio activo, el núcleo contiene diversos agentes.

7. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por que el núcleo contiene hasta el 100% de principio activo, preferentemente entre el 30 y el 85%.

8. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 1, caracterizados por que la distribución de tamaño del núcleo presenta una media comprendida entre 100 y 500 μm.

9. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 3, caracterizados por que la distribución de tamaño del núcleo presenta una media comprendida entre 400 y 500 μm.

10. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizados por que la distribución de tamaño del núcleo presenta una media entre 100 y 250 μm.

11. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados por que la sustancia anti-infecciosa se selecciona de entre los macrólidos.

12. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 11, caracterizados por que el macrólido se selecciona de entre la eritromicina y sus derivados, y la claritromicina.

13. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados por que los polímeros que confieren unas propiedades de liberación diferida se seleccionan de entre el grupo que comprende los polimetacrilatos, el acetoftalato de celulosa y el acetato de celulosa.

14. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 13, caracterizados por que el polimetacrilato se selecciona de entre Eudragit®L, Eudragit®S, Eudragit® FS30D y sus mezclas.

15. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados por que los polímeros que confieren unas propiedades de liberación prolongada se seleccionan de entre el grupo que comprende los polimetacrilatos, la etilcelulosa, el polivinilacetato, el polivinilalcohol y sus copolímeros.

16. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 15, caracterizados por que el polimetacrilato se

selecciona de entre Eudragit® NE, Eudragit® RS, Eudragit® RL y sus mezclas.

17. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados por que el polímero que confiere unas propiedades de liberación inmediata es un polimetacrilato, ventajosamente Eudragit® E. 5

18. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados por que los compuestos cerosos se seleccionan de entre el grupo que comprende: las ceras, las ceras Novata®, los gelucires y suppocires, los macrogol glicéricos, los ácidos de alcohol graso, los ésteres de alcohol graso, el monoestearato de glicerol, Précirol® y Compritol®.

19. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 18, caracterizados por que los compuestos cerosos son unos agentes cerosos hidrófobos que presentan un bajo HLB (balance hidrófilo-lipófilo) y que poseen un punto de fusión comprendido entre 35 y 53º C, preferentemente 37 y 43º C.

20. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 19, caracterizados por que los compuestos cerosos están asociados a un monoestearato de glicerol.

21. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 20, caracterizados por que los compuestos cerosos son Gélucire® 43/01 y/o Novata® AB, eventualmente asociados a un monoestearato de glicerol. 20

22. Gránulos y granulados recubiertos y de liberación inmediata según la reivindicación 1, caracterizados por que los recubrimientos funcionales poliméricos (1) y (3) están constituidos por una mezcla de Eudragit® E100 y por compuestos cerosos hidrófobos que presentan un bajo HLB (balance hidrófilo-lipófilo) y que poseen un punto de fusión comprendido entre 35 y 53º C, preferentemente 37 y 43º C, en presencia de lubricantes.

23. Gránulos y granulados recubiertos según la reivindicación 22, caracterizados por que los agentes cerosos son Gélucire® 43/01 y/o Novata® AB, eventualmente asociados a un monoestearato de glicerol.

24. Gránulos y granulados recubiertos y de liberación diferida según la reivindicación 1, caracterizados por que los

recubrimientos funcionales (1) y (3) son a base de una dispersión acuosa o de una solución orgánica de Eudragit® L en presencia de plastificantes hidrófobos y de lubricantes.

25. Gránulos y granulados recubiertos y de liberación modificada según la reivindicación 1, caracterizados por que los recubrimientos funcionales (1) y (3) son a base de una dispersión acuosa o de una solución orgánica de etilcelulosa o de Eudragit® RL o RS o a base de una solución orgánica de estos polímeros o de Eudragit® S, en presencia o no de compuestos cerosos y/o de agentes de lubricación, de plastificantes y de lubricantes.

26. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizados por que los disolventes de recubrimiento se seleccionan de entre el grupo que comprende el agua, el cloruro de metileno, el 40 etanol, el isopropanol y sus mezclas.

27. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizados por que los agentes de lubricación se seleccionan de entre el grupo que comprende el talco, la sílice hidrófoba coloidal y el monoestearato de glicerol.

28. Gránulos y granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizados por que los plastificantes se seleccionan de entre el grupo que comprende el dibutilsebacato, el trietilcitrato, el dietilftalato, el acetiltrietilcitrato, el acetiltributilcitrato, el monoestearato de glicerol y el Myvacet®.

29. Utilización de los gránulos y de los granulados recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el seno de cualquier formulación galénica adecuada que permita una reconstitución inmediata en medio líquido.

30. Utilización según la reivindicación 29, caracterizada por que la formulación galénica es una suspensión seca reconstituible. 55

31. Mezcla seca caracterizada por que contiene unos gránulos y unos granulados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, asociados a cualquier excipiente apropiado para tener una suspensión seca reconstituible en medio líquido de entre los cuales por lo menos uno es un agente espesante, uno es un agente conservante y uno es un agente modulador de pH.

32. Suspensión seca reconstituible caracterizada por que contiene unos gránulos y unos granulados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.

33. Suspensión caracterizada por que se obtiene mediante la adición de una cantidad de agua definida a partir de 65 una suspensión seca reconstituible según la reivindicación 32.

34. Suspensión de liberación inmediata según la reivindicación 33, caracterizada por que el pH está comprendido entre 5, 5 y 10, preferentemente entre 8, 5 y 10.

35. Suspensión de liberación diferida según la reivindicación 33, caracterizada por que el pH está comprendido entre 5 3 y 7, preferentemente entre 4 y 5.

36. Procedimiento de preparación de gránulos y de granulados recubiertos según la reivindicación 1, caracterizado por que comprende la realización del núcleo o soporte e incluye eventualmente una etapa suplementaria de montaje.

37. Procedimiento según la reivindicación 36, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

- aplicación del principio activo solubilizado sobre el soporte, en presencia de compuestos cerosos preferentemente hidrófobos y/o de polímeros, y de por lo menos un agente de lubricación en un disolvente o una mezcla de disolventes, -aplicación de un primer recubrimiento, recubrimiento funcional polimérico (1) y eventualmente de compuestos cerosos, permitiendo dicho recubrimiento una liberación inmediata, diferida o prolongada, -aplicación de un segundo recubrimiento, recubrimiento hidrófobo (2) que contiene por lo menos un 20 compuesto ceroso o una asociación de compuestos cerosos, -aplicación de un tercer recubrimiento, recubrimiento funcional polimérico (3) y eventualmente de compuestos cerosos, pudiendo dicho recubrimiento tener una estructura diferente de la del recubrimiento (1) , pero que presenta una función de liberación complementaria, y eventualmente -secado de los granulados.