Formulaciones mejoradas para dispositivos médicos recubiertos de fármaco.

Catéter de balón portador por lo menos sobre una parte de su superficie de paclitaxel libre de polímero o una preparación de paclitaxel libre de polímero y por lo menos un antioxidante lipófilo en una proporción de 3 a 100% en peso de dicho por lo menos un antioxidante respecto a 100% en peso del paclitaxel,

y siendo dicho por lo menos un antioxidante lipófilo seleccionado de entre ácido nordihidroguayaracético, resveratrol y galato de propilo, en el que se encuentran excluidos los balones de incisión o de corte como catéteres de balón.

Formulaciones mejoradas para dispositivos médicos recubiertos de fármaco.

Campo de la invención La invención se refiere a la transferencia de paclitaxel débilmente adherente a la superficie de un catéter de balón a un lugar interno del cuerpo, habitualmente en un vaso sanguíneo enfermo. La aplicación más frecuente es la terapia farmacológica local durante la angioplastia transluminal percutánea (ATP) o angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) . Estas intervenciones se llevan a cabo para restaurar el flujo sanguíneo en vasos sanguíneos estenóticos u ocluidos, habitualmente en arterias. Se introduce un catéter en una arteria importante. En el extremo distal, el catéter es portador de un balón cilíndrico en estado plegado de diámetro muy reducido. En este estado, el balón puede penetrar o pasar el segmento estenótico u ocluido del vaso sanguíneo. Tras ubicarlo en el segmento estrechado, se hincha el balón a alta presión con el fin de agrandar la luz del vaso sanguíneo hasta su diámetro original. Simultáneamente, puede transferirse un fármaco a la pared del vaso para prevenir el reestrechamiento precoz debido a la hiperproliferación de la pared dañada del vaso.

Antecedentes Los dispositivos médicos pueden contener fármacos para mejorar la tolerancia, eficacia o tiempo de vida in vivo del dispositivo o actuando el dispositivo como portador para el fármaco. En cualquier caso, la densidad de la dosis (por ejemplo los mg de fármaco/mg de dispositivo o mg de fármaco/mm2 de superficie de dispositivo) , estabilidad química, adherencia, tasa de liberación y cantidad total liberada son importantes y con frecuencia características cruciales de la formulación farmacológica. Estas propiedades resultan más cruciales cuanto más varíen o incluso sean contradictorios los requisitos durante la producción y aplicación del dispositivo. Los catéteres para angioplastia recubiertos de fármaco son ejemplos típicos: el recubrimiento de fármaco debe adherirse firmemente a fin de tolerar tensiones mecánicas durante la producción, incluyendo el plegamiento de los balones, el prensado de los estents, el empaquetado, el transporte hasta el cliente y durante la aplicación final, que implica el paso por una válvula hemostática estrecha, una vaina de introducción o catéter-guía y una distancia variable por vasos sanguíneos posiblemente tortuosos y estrechos. Al inflarse el balón el fármaco debería resultar liberado dentro de un minuto o menos, tan rápida y completamente como resulte posible. El problema ha sido demostrado por Cremers et al. (Cremers B., Biedermann M., Mahnkopf D., Böhm M., Scheller B. Comparison of two different paclitaxel-coated balloon catheters in the porcine coronar y restenosis model. Clin. Res. Cardiol. 98:325-330, 2009) , quienes recuperaron hasta 50% de la dosis de los balones tras la expansión durante un minuto en arterias coronarias de cerdos, mientras que otros catéteres recubiertos con el mismo fármaco y dosis aunque en una formulación diferente liberaron más de 95%. Se han conseguido resultados prácticamente perfectos (es decir, con pérdidas de tan sólo 10% de la dosis y fármaco residual sobre el balón tras la expansión en una arteria de aproximadamente 10%) con un balón prototipo rígido (Scheller B., Speck U., Abramjuk C., Bernhardt U., Böhm M., Nickenig G. Paclitaxel balloon coating -a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 110:810-814, 2004) . La aplicación de la misma composición de recubrimiento a catéteres de balón modernos más flexibles resultó en problemas, es decir, una pérdida prematura mayor del fármaco.

Antecedentes de la técnica: protección frente a la liberación prematura de fármaco La liberación prematura de un fármaco a partir de un balón es un problema importante que ha sido estudiado mediante una diversidad de métodos. Algunos de ellos han sido mecánicos, por ejemplo la utilización de tubos de protección, vainas y cubiertas. Son ejemplos las patentes US nº 5.370.614, nº 6.306.166 y nº 6.616.650, las cuales dan a conocer diversas vainas protectoras que se retraen antes de inflar el balón; o la patente US nº 6.419.692, que propone una cubierta que estalla durante la expansión del balón. Se adopta un método diferente en la patente US nº 5.893.840, en la que se dan a conocer membranas de balón estructuradas con cavidades minúsculas; el documento WO94/23787 con membranas de balón rugosas para incrementar la adherencia del recubrimiento, o más recientemente la patente US nº 7.108.684, que propone una bolsa que protege la capa que contiene el fármaco sobre el balón, y el documento WO 2009/066330, que da a conocer métodos que sitúan el fármaco selectivamente bajo los pliegues de un balón plegado. Aunque eficaces, estos métodos adolecen de la desventaja de incrementar la complejidad y coste de la producción o de provocar que la manipulación de los dispositivos resulte más difícil o de incrementar el diámetro de los dispositivos (que debe mantenerse tan pequeño como resulte posible para facilitar el paso por lesiones estenóticas) . En algunas formas de realización, las membranas protectoras o membranas perforadas impiden una transferencia homogénea del fármaco al tejido o incluso suponen un riesgo para el paciente.

Otros enfoques han utilizado métodos físicos o químicos para controlar la liberación de fármacos a partir de una superficie de balón, por ejemplo la patente US nº 5.304.121 describe un hidrogel que libera el fármaco sólo tras la exposición a un agente inductor; la patente US nº 5.199.951 se basa en la activación térmica; según la patente US nº 7.445.792, un "inhibidor de hidratación" lipófilo protege los fármacos solubles en agua frente a la liberación prematura, y según la patente US nº 5.370.614, una matriz viscosa protege el fármaco frente a la liberación prematura; sin embargo, la matriz viscosa debe protegerse con una vaina durante el paso por el segmento estenótico de vaso. Ninguno de los métodos ha sido sometido a ensayo en la práctica ni se ha demostrado que

satisfaga los requisitos para una transferencia rápida, fiable y completa del fármaco hasta el tejido diana.

Numerosos métodos de liberación sostenida de fármaco son conocidos y han sido utilizados en la práctica con éxito aunque no son aplicables a dispositivos médicos que se ponen en contacto con el tejido diana durante únicamente unos cuantos segundos o minutos. La liberación sostenida de fármaco habitualmente se consigue incluyendo el fármaco en un polímero que restringe la tasa de difusión a la superficie y de esta manera controla la transferencia hacia el interior del tejido contiguo.

Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de un método o formulación que proteja el recubrimiento de pérdidas prematuras durante la producción, la manipulación y de camino a la lesión y todavía permite la liberación inmediata y completa del principio activo en una localización y punto del tiempo determinado por el usuario.

Una manera ventajosa de controlar la adherencia y liberación de un fármaco a partir de un dispositivo médico, por ejemplo un balón para angioplastia, es la selección de una formulación y recubrimiento adecuados, que no requieran de protección mecánica o de una interacción física o química adicional con el recubrimiento, excepto por la operación habitual del dispositivo, por ejemplo el hinchado de un balón plegado para inducir la liberación del fármaco. Aunque resulta deseable y se intenta frecuentemente, los objetivos en conflicto de adherencia perfecta antes del uso y de liberación inmediata en el sitio de acción, dificultan la tarea. Una gran diversidad de solicitudes de patente dan a conocer de manera imprecisa medidas, composiciones y dispositivos para resolver este problema, mediante la selección de fármacos, la elección de procedimientos específicos de recubrimiento o de formulaciones que contienen diversos aditivos. Se han copiado largas listas de compuestos a partir de libros de texto de química, farmacología o farmacia, y sin embargo con amplia experimentación las exposiciones no son suficientemente claras para permitir que el experto en la materia pueda alcanzar una solución satisfactoria sin actividad inventiva. Son ejemplos de la técnica anterior el documento US 2008/0118544, que menciona un número excesivo de sustancias y clases de sustancia, incluyendo el paclitaxel y la rapamicina, y aditivos que pueden ser los antioxidantes palmitato de ascorbilo o procubcol, o la patente US nº 7.445.795, que da a conocer la utilización de "inhibidores de hidratación" no aplicables a la clase preferida de fármacos muy lipófilos que requieren "intensificadores de hidratación" o "intensificadores de dispersión y... [Seguir leyendo]

1. Catéter de balón portador por lo menos sobre una parte de su superficie de paclitaxel libre de polímero o una preparación de paclitaxel libre de polímero y por lo menos un antioxidante lipófilo en una proporción de 3 a 100% en peso de dicho por lo menos un antioxidante respecto a 100% en peso del paclitaxel, y siendo dicho por lo menos un antioxidante lipófilo seleccionado de entre ácido nordihidroguayaracético, resveratrol y galato de propilo, en el que se encuentran excluidos los balones de incisión o de corte como catéteres de balón.

2. Catéter de balón según la reivindicación 1, en el que el dispositivo es un catéter de balón para angioplastia para 10 una utilización de corta duración durante un procedimiento guiado por imágenes intervencionista.

3. Catéter de balón según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho por lo menos un antioxidante lipófilo se encuentra contenido en una proporción de 5 a 100% respecto a 100% en peso del paclitaxel.

4. Catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho por lo menos un antioxidante lipófilo se encuentra contenido en una proporción de 10 a 100% en peso respecto a 100% en peso del paclitaxel.

5. Catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho por lo menos un antioxidante lipófilo se encuentra contenido en una proporción de 20 a 100% en peso respecto a 100% en peso del paclitaxel. 20

6. Catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho por lo menos un antioxidante lipófilo se encuentra contenido en una proporción de 50 a 100% en peso respecto a 100% en peso del paclitaxel.

7. Catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la carga de antioxidante es de hasta 25 10 μg/mm2 de superficie de dispositivo revestida.

8. Catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el antioxidante lipófilo es el ácido nordihidroguayarético o el resveratrol.

9. Catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el antioxidante lipófilo es el resveratrol.

10. Catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que ha sido recubierto secuencialmente sin polímero con paclitaxel y dicho por lo menos un antioxidante lipófilo de manera que el paclitaxel y el antioxidante no se mezclen homogéneamente.