Formulación estabilizada y liofilizada de compuestos de antraciclina.

Un procedimiento de una formulación liofilizada de amrubicina que comprende las siguientes Etapas (1) a (3):

(1) preparación de una solución acuosa que contiene (a) amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) L-cisteína o una sal de la misma, donde la concentración de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 7,5 mg (potencia)/ml a 30 mg (potencia)/ml;

(2) esterilización de la solución acuosa de la Etapa (1) por filtración, y

(3) liofilización de la solución acuosa obtenida en la Etapa (2).

Formulación estabilizada y liofilizada de compuestos de antraciclina Campo técnico

La presente invención se relaciona con una formulación estabilizada, especialmente una formulación liofilizada, que contiene amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde la amrubicina es útil como agente quimioterapéutico para el cáncer. Además, la presente invención se relaciona con un procedimiento para la formulación, especialmente la formulación liofilizada, que contiene amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Técnica anterior

Es sabido que la (7S,9S/)-9-acet¡l-9-am¡no-7-[(2-desox¡-p-D-eritropentop¡ranos¡l)ox¡]-7,8,9,1-tetrah¡dro-6,11- dihidroxi-5,12-naftacenodiona, que tiene la siguiente Fórmula (1):

(1)

(a la que a partir de aquí se hará referencia como amrubicina) y una sal de la misma son útiles como agente quimioterapéutico para el cáncer (véase la Referencia de Patente 1). Es también sabido que hay varias formas cristalinas del clorhidrato de amrubicina, y una de ellas tiene una elevada termoestabilidad (véase la Referencia de

Patente 2).

Los compuestos antraciclina, tales como la amrubicina, son inestables en solución. Al formular dichos compuestos como una inyección, en general, se ponen en un vial como polvo o liofilizados para preparar una formulación de inyección en la que el compuesto se ha de disolver antes de su uso.

Además, como formulación estabilizada de amrubicina, se conoce la formulación que contiene L-cisteína o una sal de la misma (véanse la Referencia de Patente 3 y la Referencia de Patente 4).

[Referencia de Patente 1] JP 1992(3)-5397 A

(Patente Estadounidense correspondiente: US 4.673.668 B)

[Referencia de Patente 2] JP 297518 B

(Patente Estadounidense correspondiente: US 6.376.469 B)

[Referencia de Patente 3] JP 26348 B

(Patente Estadounidense correspondiente: US 4.952.566 B)

[Referencia de Patente 4] WO 24/598

(Solicitud de Patente Estadounidense correspondiente: US 26/3949 A)

Resumen de la invención Problema técnico

Se sabe que son productos de degradación representativos de la amrubicina un compuesto desacarificado de la siguiente Fórmula (2):

[al que se hará de aquí en adelante referencia como Compuesto Desacarificado (2)] y un compuesto desaminado de la siguiente Fórmula (3):

(9)

[al que se hará de aquí en adelante referencia como Compuesto Desaminado (3)]. Los productos de degradación tienden a aumentar durante los procesos de preparación y almacenamiento de la formulación de amrubicina. Así, desde el punto de vista del control de calidad farmacéutica, es extremadamente importante suprimir lo más posible el aumento de los productos de degradación durante un largo período, y ha existido un deseo de desarrollar un método para estabilizar aún más la formulación de amrubicina.

Por otro lado, como se ha mencionado previamente, se conoce un método de adición de L-cisteína o una sal de la misma a la formulación como técnica para estabilizar la formulación de amrubicina (Referencia de Patente 3). Aunque se puede suprimir la producción del Compuesto Desaminado (3) mediante el método, en algunos casos aumentaba la producción del Compuesto Desacarificado (2) dependiendo de las condiciones. Por consiguiente, el fin de la presente invención es suprimir la producción del Compuesto Desacarificado (2) en la formulación que contiene L-cisteína y conseguir una mayor estabilización de la formulación.

Solución al problema

Como resultado de un amplio estudio, al preparar la formulación liofilizada de amrubicina, los presentes inventores vieron que se puede suprimir la producción del Compuesto Desacarificado (2) controlando la concentración de amrubicina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la solución acuosa antes de la liofilización dentro de un cierto rango definido y utilizando L-cisteína o una sal de la misma conjuntamente, mediante lo cual se puede obtener una formulación liofilizada que es estable incluso en el almacenamiento a largo plazo. A saber, las presentes invenciones son como sigue.

[1] Un procedimiento para preparar una formulación liofilizada de amrubicina que comprende las siguientes Etapas (1) a (3):

(1) preparación de una solución acuosa que contiene (a) amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) L-cisteína o una sal de la misma, donde la concentración de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de aproximadamente 7,5 mg (potencia)/ml a aproximadamente 3 mg (potencia)/ml;

(2) esterilización de la solución acuosa de la Etapa (1) por filtración, y

(3) liofilización de la solución acuosa obtenida en la Etapa (2).

[2] El procedimiento de [1], donde la sal de L-cisteína es un clorhidrato de la misma.

[3] El procedimiento de [1] o [2], donde la sal de amrubicina es un clorhidrato de la misma.

[4] El procedimiento de cualquiera de [1] a [3], donde la concentración de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la solución acuosa de la Etapa (1) es de aproximadamente 7,5 mg (potencia)/ml a aproximadamente 25 mg (potencia)/ml.

[5] El procedimiento de cualquiera de [1] a [4], donde la solución acuosa de la Etapa (1) contiene además un

OH

excipiente.

[6] El procedimiento de [5], donde el excipiente es lactosa.

[7] El procedimiento de cualquiera de [1] a [6], donde la sal de amrubicina es un clorhidrato de amrubicina cristalino que muestra picos principales en un patrón de difracción de rayos X del polvo en los ángulos de difracción (26) de 6,3 + ,3, 1,1 + ,3, 2,3 + ,3, 26,5 + ,3 y 26,9 + ,3.

[8] Una formulación liofilizada que contiene amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se prepara liofilizando una solución acuosa que contiene amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 7,5 mg (potencia)/ml a aproximadamente 3 mg (potencia)/ml.

[9] La formulación liofilizada de [8], que contiene L-cisteína o una sal de la misma.

[1] La formulación liofilizada de [9], donde la L-cisteína o una sal de la misma está contenida en una cantidad de aproximadamente ,5 mg a aproximadamente 25 mg por 1 mg (potencia) de amrubicina o una sal de la misma.

[11] La formulación liofilizada de [9], donde la L-cisteína o una sal de la misma está contenida en una cantidad de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 45 mg por 1 mg (potencia) de amrubicina o una sal de la misma.

[12] La formulación liofilizada de cualquiera de [8] a [11], donde la sal de amrubicina es un clorhidrato de la misma.

[13] La formulación liofilizada de cualquiera de [9] a [12], donde la sal de L-cisteína es un clorhidrato de la misma.

[14] La formulación liofilizada de cualquiera de [8] a [13], donde el contenido acuoso de la formulación es del % en peso a aproximadamente el 4% en peso, en base al peso del polvo liofilizado.

[15] La formulación liofilizada de cualquiera de [8] a [13], donde el contenido acuoso de la formulación es de aproximadamente el ,5% en peso a aproximadamente el 3,5% en peso, en base al peso del polvo liofilizado.

[16] La formulación liofilizada de cualquiera de [8] a [13], donde el contenido acuoso de la formulación es de aproximadamente el ,5% en peso a aproximadamente el 2,% en peso, en base al peso del polvo liofilizado.

[17] La formulación liofilizada preparada mediante el procedimiento de cualquiera de [1] a [7],

Efectos de la invención

La presente invención puede suprimir la producción del compuesto desacarificado (es decir, un producto de degradación de la amrubicina), lo cual se consigue controlando la concentración de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la solución acuosa antes de la liofilización dentro de un cierto rango definido y usando L-cisteína o una sal de la misma conjuntamente, mediante lo cual se puede obtener una formulación liofilizada que es estable incluso en el almacenamiento a largo plazo.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que muestra la cantidad de producción del Compuesto Desacarificado (2), que es uno de los productos de degradación, en las formulaciones liofilizadas después de una prueba de estabilidad a 4°C durante 3 meses (Ejemplo 1). Las formulaciones estudiadas fueron fabricadas liofilizando varias soluciones acuosas que tenían diversas concentraciones de clorhidrato de amrubicina en una máquina liofilizadora compacta.

La Figura 2 es un gráfico que muestra la cantidad de producción del Compuesto Desacarificado (2), que... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de una formulación liofilizada de amrubicina que comprende las siguientes Etapas (1) a (3):

(1) preparación de una solución acuosa que contiene (a) amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) L-cisteína o una sal de la misma, donde la concentración de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 7,5 mg (potencla)/ml a 3 mg (potencia)/ml;

(2) esterilización de la solución acuosa de la Etapa (1) por filtración, y

(3) liofilización de la solución acuosa obtenida en la Etapa (2).

2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde la sal de L-cisteína es un clorhidrato de la misma.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, donde la sal de amrubicina es un clorhidrato de la misma.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la concentración de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la solución acuosa de la Etapa (1) es de 7,5 mg (potencia)/ml a 25 mg (potencia)/ml.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la solución acuosa de la Etapa (1) contiene además un excipiente.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, donde el excipiente es lactosa.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la sal de amrubicina es un clorhidrato de amrubicina cristalino que muestra picos principales en un patrón de difracción de rayos X del polvo en los ángulos de difracción (2) de 6,3+ ,3, 1,1 ±,3, 2,3 + ,3, 26,5 ± ,3 y 26,9 + ,3.

8. Una formulación liofilizada que contiene amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se prepara liofilizando una solución acuosa que contiene amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 7,5 mg (potencia)/ml a 3 mg (potencia)/ml.

9. La formulación liofilizada de la reivindicación 8 que contiene L-cisteína o una sal de la misma.

1. La formulación liofilizada de la reivindicación 9, donde la L-cisteína o una sal de la misma está contenida en una cantidad de ,5 mg a 25 mg por 1 mg (potencia) de amrubicina o una sal de la misma.

11. La formulación liofilizada preparada mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.