Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles.

La invención se refiere a medicamentos que se disuelven libremente o muy fácilmente en el agua,

y que se producen en forma de dosis unitarias incorporándolos en matrices poliméricas constituidas por polímeros hidrofílicos de un peso molecular elevado que se hinchan cuando están embebidos de agua. La forma posológica puede ser un comprimido único o dos o tres comprimidos retenidos en una cápsula de gelatina única. Esta formulación oral se destina a ser retenida en el estómago y difunde de manera regulada el medicamento que contiene en la cavidad gástrica. Gracias a esta forma de administración, el medicamento se libera de la matriz en el líquido gástrico por solución-difusión. Una vez que alcanza una dimensión suficiente, la matriz polimérica hinchada permanece en la cavidad gástrica durante varias horas si el medicamento ha sido administrado al paciente mientras se nutre, y permanece bastante tiempo para permitir una liberación sensiblemente total del medicamento antes de que se produzca una erosión importante de la matriz. La matriz hinchable reduce el acceso del líquido gástrico al medicamento limita así la velocidad de liberación del medicamento. Este procedimiento junto con el retardo de la difusión por la selección de los polímeros específicos los pesos moleculares de polímero y otras variables dan cono resultado una velocidad de liberación sostenida y controlada del medicamento en el medio gástrico.

Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles.

Esta invención pertenece al campo general de la farmacología y se refiere, en particular, a unos sistemas de liberación de fármacos que quedan retenidos en el estómago durante un periodo prolongado de tiempo mientras liberan un fármaco altamente soluble de manera controlada sobre un periodo prolongado de tiempo, con el objeto de conseguir una mayor eficacia y un empleo más eficiente del propio fármaco.

Antecedentes de la invención

La velocidad con que los fármacos que se administran en tabletas o cápsulas convencionales se hacen disponibles en los fluidos del cuerpo es inicialmente muy alta, seguida de un rápido descenso. Para muchos fármacos, este patrón conlleva una sobredosis transitoria, seguida de un largo período de infradosis. Esto es de una utilidad clínica limitada. El patrón de liberación se mejoró en los años 7 con la introducción de una cierta variedad de sistemas de liberación controlada. Al proporcionar una liberación controlada de un fármaco, relativamente constante, dichos sistemas evitan los efectos de una sobredosis y de una infradosis. Estas mejoras proporcionaron una medicación efectiva con efectos colaterales reducidos, y conseguían dichos resultados con una frecuencia de dosificación reducida.

Muchos de estos sistemas de liberación controlada emplean unas matrices poliméricas hidrofílicas que proporcionan unos niveles útiles de control de la liberación de fármacos poco solubles. Para fármacos solubles, sin embargo, y particularmente para fármacos altamente solubles, tales matrices no proporcionan un control adecuado con respecto a la velocidad de liberación del fármaco; en lugar de ello, hay una liberación que se aproxima a una cinética de primer orden. La velocidad de liberación es, por lo tanto, una función inversa a la raíz cuadrada del tiempo transcurrido. Con la cinética de liberación de primer orden, la mayoría de los fármacos en la matriz se libera dentro de las primeras dos horas en un medio acuoso.

Un método de prolongar la liberación de un fármaco altamente soluble en agua se describe en la publicación de la solicitud de patente internacional n° WO 96/26718 (Temple University; Kim, inventor). El método de dicha publicación consiste en la incorporación del fármaco en una matriz polimérica para formar una tableta que se administra por vía oral. El polímero es hinchable en el agua y erosionable, aún, en los jugos gástricos, y el polímero y la proporción de fármaco en el polímero se eligen de manera que:

(i) la velocidad con que el polímero se hincha sea igual a la velocidad con que el polímero se erosiona, de modo que el hinchado del polímero se mantenga continuamente en control por la erosión, y se mantenga una cinética de orden cero de liberación del fármaco desde la matriz;

(ii) la liberación del fármaco desde la matriz se sostenga durante el período completo de erosión del polímero, alcanzando por tanto, la tableta, la completa solubilización al mismo tiempo que se libera lo último del fármaco; y

(iii) la liberación del fármaco desde la matriz se extienda durante un período de 24 horas.

Un punto básico del documento WO 96/26718 es que para conseguir la liberación del fármaco de esta manera se requiere el uso de un polímero de bajo peso molecular. Si, por el contrario, se emplea un polímero de alto peso molecular y la velocidad de hinchado excede sustancialmente de la velocidad de erosión, la falta de erosión prolongará la difusión del fármaco residente cerca del centro de la tableta e impedirá al mismo de ser liberado. Así que, no se describe en el documento WO 96/26718 que un fármaco de alta solubilidad en el agua se pueda liberar de un polímero de alto peso molecular en un período de tiempo sustancialmente menor de 24 horas, o que alguna ventaja se pueda obtener con el uso de un polímero que no erosiona tan rápidamente como el mismo se hincha. Este fallo es particularmente significante dado que incluso algunas tabletas hinchadas no permanecerán en el estómago más allá de la duración del modo de alimentación, que por lo general dura sólo unas 6 a 8 horas.

Sumario de la invención

Se ha descubierto ya que los fármacos que son altamente solubles en agua se pueden administrar oralmente de manera que se prolongue su tiempo de liberación para extenderse sustancialmente por toda la duración del modo de alimentación, aunque no por un tiempo sustancialmente más largo. Esto se consigue usando una formulación en la que el fármaco se dispersa en una matriz polimérica hinchable en el agua en vez de solamente hidrofílica, y que erosiona a una velocidad sustancialmente menor que su velocidad de hinchado. Se ha visto además, que la velocidad de difusión se puede ralentizar por el aumento del tamaño de partícula del fármaco, mediante la elección del polímero usando en la matriz, o por el peso molecular del polímero. La matriz es un polímero de un peso molecular relativamente alto que se hincha con la ingestión para conseguir un tamaño que es al menos unas dos

veces su volumen no hinchado y que facilita una retención gástrica durante el modo de alimentación. Al hincharse, la matriz también se convierte durante un período prolongado de tiempo, de un polímero vitreo a un polímero que es de una consistencia gomosa. Luego el fluido que penetra comporta la liberación del fármaco de una manera gradual y prolongada por el proceso de difusión de solución, es decir, la disolución del fármaco en el fluido penetrante y la difusión del fármaco disuelto retrocediendo de la matriz. La matriz en sí es sólida antes de la administración y, una vez administrada, permanece sin disolver en (es decir, sin erosionar por) el fluido gástrico por un período de tiempo suficiente para permitir que la mayor parte del fármaco se libere por el proceso de difusión de solución durante el modo de alimentación. El factor limitador de velocidad en la liberación del fármaco es, por lo tanto, una difusión controlada del fármaco desde la matriz más que la erosión, disolución o descomposición química de la matriz.

El hinchado de la matriz polimérica consigue así dos resultados - (i) hincha la matriz a un tamaño suficientemente grande para hacer que la misma sea retenida en el estómago durante el modo de alimentación, y (ii) retrasa la velocidad de difusión de un fármaco altamente soluble lo suficiente para proporcionar la liberación controlada multi-hora del fármaco en el estómago. Esta combinación de retención gástrica y de liberación controlada de fármacos solubles proporciona unos medios efectivos de usar dichos fármacos para tratar las afecciones locales del estómago. Por ejemplo, el empleo de esta invención proporciona una erradicación más efectiva de una bacteria causante de úlcera en la mucosa gástrica con antibióticos solubles. La invención también proporciona una absorción mejorada de los fármacos solubles que son absorbidos mayormente en el estómago o en el tracto gastrointestinal alto, tales como clorhidrato de metformina o ciprofloxacina. La invención también es útil para aportar un flujo multi- hora de un fármaco pasada la parte superior del intestino delgado (el lugar de absorción más eficiente para muchos agentes).

A través de la descripción que sigue se harán evidentes detalles de estas y otras características de la

invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación del clorhidrato de metformina a partir de tres composiciones diferentes del fármaco en matrices de poli (óxido de etileno).

La figura 2 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación del captoprilo a partir de una matriz de poll(óxldo de etileno), de acuerdo con esta invención, con y sin monoestearato de glicerilo como modificador de solubilidad.

La figura 3 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación del captoprilo a partir de hidroxietilcelulosa, en que se varió el tamaño del pellet.

La figura 4 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación del clorhidrato de metformina a partir de varias matrices poliméricas.

La figura 5 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación del clorhidrato de metformina a partir de un simple pellet en forma de cápsula.

La figura 6 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación del captoprilo a partir de varias matrices poliméricas.

La figura 7 es un gráfico que muestra, además, unos estudios de velocidad de liberación del clorhidrato de metformina a partir de dos matrices poliméricas diferentes.

La figura 8... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral de liberación controlada para la liberación de un fármaco cuya solubilidad en el agua es tal que una parte de dicho fármaco se disuelve en menos de diez partes por peso de agua, cual forma de dosificación comprende una matriz polimérica sólida en la que dicho fármaco es dispersado con una proporción de peso entre fármaco y polímero de alrededor de 8:2 ó menos, siendo dicha forma de dosificación una forma que se hincha a un tamaño lo suficiente grande para hacer que la misma sea retenida en el estómago durante el modo de alimentación, que libera dicho fármaco en el fluido gástrico mediante la disolución y difusión del mismo fármaco desde dicha matriz por el citado fluido gástrico, que bajo inmersión en el fluido gástrico retiene al menos alrededor del 4% de dicho fármaco una hora después de dicha inmersión.

2. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicho fármaco es un miembro seleccionado a partir del grupo consistente en clorhidrato de metformina, clorhidrato de vancomicina, captoprilo, lactobionato de eritromicina, clorhidrato de ranitidina, clorhidrato de sertralina, y clorhidrato de ticlopidina.

3. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica está formada de un polímero seleccionado a partir del grupo consistente en poli (óxido de etileno), goma xantan, celulosa, celulosas sustituidas por grupos alquilo, y ácidos poliacrílicos reticulados.

4. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica está formada de poli (óxido de etileno) con un peso molecular de al menos alrededor de 4.5..

5. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica está formada de poli (óxido de etileno) con un peso molecular de la gama de alrededor de 5.. a alrededor de 8...

6. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha proporción de peso entre fármaco y polímero es de alrededor de 3:7 a alrededor de 7:3.

7. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica bajo Inmersión en el fluido gástrico retiene al menos alrededor del 8% de dicho fármaco una hora después de la Inmersión.

8. Una forma de dosificación según la reivindicación 1 que comprende, además, un aditivo hidrofóbico formulado con dicho fármaco para retardar más la liberación de dicho fármaco en dicho fluido gástrico.

9. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica consiste en dos tabletas cilindricas, cada una de las cuales mide alrededor de 9 mm a alrededor de 12 mm de longitud y alrededor de 6,5 mm a alrededor de 7 mm de diámetro.

1. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica consiste en una sola tableta alargada que mide alrededor de 18 mm a alrededor de 22 mm de longitud, alrededor de 6,5 mm a alrededor de 7,8 mm de anchura, y alrededor de 6,2 mm a alrededor de 7,5 mm de altura.