Endoprótesis vascular implantable.

Endoprótesis vascular (10) expansible radialmente, que presenta al menos una superficie (16) de metal,

prevista para la implantación en un vaso sanguíneo (14), que se apoya en el estado expandido en el vaso sanguíneo (14) en el interior en su pared (15), en la que la endoprótesis vascular está provista con una mezcla, aplicada sobre su superficie (16), de un aglutinante bio-resorbible a base de ácido láctico y ácido glicólico así como de una sustancia activa, caracterizada porque el aglutinante bio-resorbible es un oligómero a base de ácido láctico y ácido glicólico, cuya longitud de la cadena es suficientemente corta, de tal manera que el oligómero es biodegradable en el estado implantado dentro de aproximadamente 6 semanas, y el oligómero es un oligo(D,L-lactato-co-glicolato), que presenta un peso molecular (Mη), que está entre 1.000 y 4.000 Dalton.

Endoprótesis vascular implantable

La presente invención se refiere a una endoprótesis vascular expansible radialmente, que presenta al menos una superficie de metal, prevista para la implantación en un vaso sanguíneo, que se apoya en el estado expandido en el vaso sanguíneo en el interior en su pared, en la que la endoprótesis vascular está provista con una mezcla, aplicada sobre su superficie, de un aglutinante bio-resorbible a base de ácido láctico y ácido glicólico así como de una sustancia activa.

Una endoprótesis vascular de este tipo se conoce a partir de la publicación de Feng Bo y col.: "Pharmacodynamics of Chinamade rapamycin-polylactide-co-glycolide peripheral arterial eluting stent membrane: in vitro experiment", publicada en Zhonghua yi xue za zhi, 13 de Marzo de 27, LNKD-pubmed: 17553311 (Resumen publicado en Medline: XP-268484).

Las endoprótesis en el sentido de la presente invención son implantes intravasculares, que se designan como estentes. Tales estentes son endoprótesis expansibles radialmente, que se implantan transluminalmente en vasos sanguíneos, como por ejemplo vasos sanguíneos, tubos de alimentación, tubos de aire, canal intestinal, etc. y entonces se expanden radialmente, de manera que se apoyan en el interior en la pared del vaso sanguíneo.

Los estentes se utilizan, por ejemplo, para reforzar vasos sanguíneos y/o para impedir en el sistema vascular una restenosis después de una angioplastia previa. Pueden ser auto-expansibles o se expanden activamente a través de una fuerza radial ejercida desde dentro, cuando están montados, por ejemplo, sobre un balón.

Por una "endoprótesis vascular que se expanden radialmente" se entienden, por lo tanto, en el marco de la presente invención tanto endoprótesis auto-expansibles como también endoprótesis vasculares que se pueden expandir activamente.

Las endoprótesis vasculares presentan en este caso un cuerpo cilindrico hueco con una pared formada por tirantes y ramificaciones unidos entre sí, que forman una estructura radialmente permeable y elástica. En una configuración preferida con frecuencia, el cuerpo cilindrico hueco presenta segmentos en forma de anillo formados por ramificaciones cerradas en sí y que se extienden en forma de zig-zag, que configuran lazos adyacentes entre sí en la periferia con puntas próximas y distantes, de manera que cada segmento presenta en dirección circunferencial una estructura ondulada en forma de meandro. Los segmentos Individuales están unidos entre sí por medio de tirantes cortos. Durante el ensanchamiento se acorta un poco la distancia entre las puntas próximas y distantes en cada segmento, sin embargo la estructura de zig-zag se mantiene Igual.

El diámetro exterior del cuerpo corresponde en el estado expandido aproximadamente al diámetro Interior del vaso a soportar, en cuya pared se apoya la endoprótesis vascular ejerciendo una fuerza radial condicionada por su estructura flexible y elástica. En dirección longitudinal, el cuerpo de la endoprótesis está abierto para el paso de medios o sustancias transportadas en el vaso apoyado.

Estos estentes se emplazan, en general, con la ayuda de los llamados sistemas de Inserción en el cuerpo y se liberan en el lugar de empleo, a cuyo fin están cargados sobre catéteres - es decir sobre sus balones -, que se desplazan de acuerdo con la llamada técnica de Seldinger con la ayuda de alambres de guía, que se extienden a través del lumen Interior del catéter, a través del vaso respectivo.

Cuando se ha alcanzado el lugar de liberación en el vaso sanguíneo respectivo, se expande el estente y se apoya en este caso con su superficie en el Interioren la pared del vaso sanguíneo.

Especialmente en el caso de estentes se conoce, además, recubrir sus superficies abluminalmente con sustancias activas, en particular con medicamentos o prever depósitos de medicamentos en la estructura del estente o bien utilizar tirantes y ramificaciones microporosos, para almacenar temporalmente el medicamento. El medicamento se cede entonces localmente a la pared del vaso sanguíneo, para impedir de esta manera, por ejemplo, restenosis a través de proliferación del tejido circundante.

De esta manera, a través de estentes recubiertos de manera correspondiente o provistos con depósitos se ceden sustancias activas, por decirlo así, de manera selectiva en el lugar al tejido circundante. El recubrimiento de estentes, es decir, de prótesis de vasos sanguíneos, con sustancias activas es también deseable, porque de esta manera se mejora la biocompatibilidad de los implantes, con lo que se puede impedir, por ejemplo, la aparición de trombosis en superficies que entran en contacto con la sangre.

Un suministro de este tipo de la pared del vaso sanguíneo con medicamentos es especialmente Importante en estentes con superficie metálica pura, los llamados estentes de metal desnudo (BMS), puesto que estos estentes muestran una tasa de restenosis relativamente alta de aproximadamente 3 %. La razón de ello es la lesión del vaso

sanguíneo provocada a través de la implantación, que conduce a una proliferación de las células musculares lisas.

Para Impedir o bien debilitar una proliferación de las células musculares lisas, se recubren, por lo tanto, los estentes con medicamentos citostáticos o bien citotóxicos, como por ejemplo Rapamycin o Paclitaxel. Entonces se habla de Drug-Elutlng-Stents (DES) (Estente Liberador de Fármaco).

Los medicamentos son ligados a tal fin con un aglutinante, en general un aglutinante polímero en la superficie del estente o es introducido en una matriz de polímero sobre la superficie de estente. Después de la implantación de los estentes, el medicamento llega por difusión a través del polímero hasta la pared del vaso sanguíneo. Una vez realizada la liberación del medicamento, el polímero permanece permanentemente sobre la superficie del estente.

El polímero permanecido puede conducir a inflamaciones y reacciones de sensibilización y deja crecer al estente peor que una BMS equiparable. Los tirantes de estente que no crecen conducen en el peor de los casos a una trombosis posterior del estente. No obstante, frente a una tasa de estenosis más reducida en comparación con BMS existe un riesgo elevado de trombosis posterior del estente.

Por lo tanto, es deseable dotar un DES tanto con buenas propiedades anti-restenosis como también con buen comportamiento de crecimiento interior y, por lo tanto, riesgo reducido de trombosis posteriores de estente. Este requerimiento se puede cumplir con DES libre de polímero. Pero puesto que su realización técnica es difícil, ya se ha propuesto utilizar aglutinantes bio-resorbible para un DES.

Los estentes con polímeros bio-degradables de este tipo se transforman después de la liberación del medicamento a través de la descomposición del componente polímero en un MBS y de esta manera combinan las buenas propiedades de seguridad de MBS con las buenas propiedades anti-restenosis de un DES.

Como aglutinantes bio-resorbibles se utilizan en este caso principalmente diferentes poliésteres a base de ácido láctico y/o ácido glicólico, que se descomponen en el cuerpo sin residuos. Se conoce la utilización de PLA, PLLA y PLGA con diferentes relaciones de monómeros. Estos polímeros se diferencian en sus propiedades mecánicas y químicas, en parte, claramente unos de los otros.

En la publicación de Fenb Bo y col. a.a.O. se describen estentes de arterias NiTi que se auto-expanden, que están revestidos con una capa de Rapamycin-poli(lactido-co-glicolido). El polímero de lactido-co-glicolido no está especificado en detalle. Los estentes han sido sometidos a ensayos de liberación in vitro, siendo realizadas mediciones los días , 1, 3, 5, 7 y 9. La curva de liberación sigue la ecuación de Higuchi, en la que se muestra que después de una ráfaga dentro de las primeras 24 horas el día 3 se liberó el 79,44 % y después de seis semanas se liberó aproximadamente el 9 % de la Rapamycin.

Un estente con un aglutinante bio-resorbible a base de PLGA se describe también en Falotico y col., "NEVO: a new generation of sirolimuseluting coronary stent", en Eurolntervention Supplement (29) Vol. 5 (Suplemento 5) F88 - F93.

El estente conocido está provisto con depósitos distribuidos al mismo tiempo sobre su estructura, que están constituidos por orificios pasantes en el material del estente. Estos orificios se cierran o bien hacia dentro o hacia fuera con un fondo de PLGA, de manera que la relación de monómeros de ácido láctico y ácido glicólico es aquí 75:25, de manera que el polímero se degrada de acuerdo con las indicaciones de esta publicación dentro de 4 a 5 horas.

En el taladro ciego formado... [Seguir leyendo]

1.- Endoprótesis vascular (1) expansible radialmente, que presenta al menos una superficie (16) de metal, prevista para la Implantación en un vaso sanguíneo (14), que se apoya en el estado expandido en el vaso sanguíneo (14) en el Interior en su pared (15), en la que la endoprótesis vascular está provista con una mezcla, aplicada sobre su superficie (16), de un aglutinante bio-resorbible a base de ácido láctico y ácido glicólico así como de una sustancia activa, caracterizada porque el aglutinante bio-resorbible es un oligómero a base de ácido láctico y ácido glicólico, cuya longitud de la cadena es suficientemente corta, de tal manera que el oligómero es biodegradable en el estado implantado dentro de aproximadamente 6 semanas, y el oligómero es un oligo(D,L-lactato-co-glicolato), que presenta un peso molecular (M^), que está entre 1. y 4. Dalton.

2.- Endoprótesis vascular de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el oligómero presenta un peso molecular (M^), que tiene aproximadamente 3. Dalton.

3.- Endoprótesis vascular de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la relación de monómeros del ácido láctico con respecto al ácido glicólico en el oligómero es aproximadamente 1:1.

4.- Endoprótesis vascular de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el aglutinante y la sustancia activa en el recubrimiento está en una relación en peso entre 3:1 y 1:3, con preferencia de aproximadamente 1:1.

5.- Endoprótesis vascular de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la sustancia activa es rapamycin o un derivado de rapamycin.

6 - Endoprótesis vascular de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la superficie (16) es una superficie microporosa o rugosa.

7 - Endoprótesis vascular de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la superficie (16) presenta un recubrimiento (17) cerrado formado por el aglutinante bio-resorbible y la sustancia activa.

8 - Endoprótesis vascular de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el metal es un acero noble.

9.- Endoprótesis vascular de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque está fabricada de metal, con preferencia de acero noble.