Dispositivos médicos que contienen nitroprusiato y agentes antimicrobianos.

Un método de fabricación de un catéter médico, comprendiendo el método:

impregnar un material de base con nitroprusiato;

formar el catéter médico a partir del material de base; y

revestir el catéter médico con un agente antimicrobiano, en donde el agente antimicrobiano comprende una base de clorhexidina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Dispositivos médicos que contienen nitroprusiato y agentes antimicrobianos Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a dispositivos médicos que tienen propiedades biológicas beneficiosas. Más particularmente, la presente invención se refiere a dispositivos médicos que tienen propiedades antitrombógenas y antimicrobianas y un método de producción de los mismos.

Antecedentes de la invención

Los catéteres se utilizan actualmente en una gran variedad de procedimientos médicos. Normalmente, estos catéteres están fabricados a partir de polímeros tales como poliuretano, silicona, etc. Es conocido en general que los catéteres venosos centrales usados ampliamente en entornos clínicos desarrollan una vaina de fibrina en el plazo de días desde la inserción en un paciente. Aparte de reducir la función del catéter, pueden producirse trombos relacionados con el catéter. El documento WO 28/15375 A1 que se refiere a catéteres fibrinolíticos y antimicrobianos combinados aborda también el problema del desarrollo de la vaina de fibrina.

Estudios por L. J. Ignarro, publicados en el documento Nitric oxide: Biology and Pathobiology, Academic Press, San Diego (2), indican que las propiedades no trombógenas del endotelio vascular se atribuyen principalmente a la liberación continua de NO (óxido nítrico) por estas células endoteliales al interior de la luz de vasos sanguíneos a un flujo estimado de ,5 a 1, x 1'1 mol crrr2 min1. Se ha propuesto que, imitando la liberación fisiológica de NO, se puede mejorar la biocompatibilidad de los catéteres.

El NO es un radical libre sintetizado de forma endógena en el cuerpo humano cuando L-arginina es convertida en L- citrulina por una clase de enzimas conocidas como óxido nítrico sintasas. El NO regula una gama de procesos biológicos cruciales en los aparatos/sistemas cardiovascular, gastrointestinal, genitourinario, respiratorio y nerviosos central y periférico. El descubrimiento de NO como un potente inhibidor de la adhesión y activación plaquetarias, (G.- R Wang et al (1998) Mechanism of platelet inhibition by nitric oxide: In vivo phosphorylation of thromboxane receptor by cyclic GMP-dependent protein kinase. PNAS 95: 4888-4893) y su identificación como agente tanto antimicrobiano (S. Carlsson et al (25) Intravesical nitric oxide delivery for prevention of catheter-associated urinary tract infections. Antimicrobial agents and Chemotherapy 49: 2352-2355; F. C. Fang (1997) Mechanisms of Nitric Oxide-related Antimicrobial Activity. J. Clin. Invest. Volumen 99: 2818-2825; y F. C. Fang et al (1997) Perspectives series: host/pathogen interactions. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity. J. Clin. Invest. 99: 2818-2825) como antiinflamatorio (R. M. Clancy et al (1998) The role of nitric oxide in inflammation and ¡mmunity. Arthritis & Rheumatism 41: 1111-1151 y D. Vernet et al (22) Effect of nitric oxide on the differentiation of fibroblasts into myofibroblasts in the Peyronie's fibrotic plaque and in its rat model. Nitric Oxide 7: 262-276) han ampliado la investigación sobre NO al campo de los biomateriales.

El documento WO 26/125262 A1 describe un método para regular el desarrollo de una biopelícula exponiendo a la biopelícula a óxido nítrico o al menos un agente de liberación que genera óxido nítrico.

Se han utilizado diversas estrategias para otorgar capacidades de liberación de NO en superficies de dispositivos, que incluyen incorporar donadores de NO tales como diazeniodiolatos y nitrosotioles (T. Peters (26) Organización Mundial de la Propiedad intelectual (WIPO) W61156 A3 y Patente Europea EPO 174879A 1; J. H. Shin y M. H. Schoenfisch (26) Improving the biocompatibility of in vivo sensors via nitric oxide release. The Analyst 131: 69- 615; M.H. Schoenfisch, K.A. Mowery, M.V. Rader, N. Baliga, J.A. Wahr, M.E. Meyerhoff (2) Improving the thromboresistivity of Chemical sensors via nitroc oxide release: Fabrication and in vivo evaluation of NO-releasing oxygensensing catheters. Anal. Chem. 72: 1 1 19-1126; H.P. Zhang, G.M. Annich, J. Miskulin, K. Osterholzer, S.l. Merz, R.H. Bartlett, M.E. Meyerhoff (22) Nitric oxide releasing silicone rubbers with improved blood compatibility: preparation, characterization, and in vivo evaluation. Biomaterials 23: 1485-1494; M.C. Frost, S.M. Rudich, H.P. Zhang, M. A. Maraschio, M.E.Meyerhoff (22) In vivo biocompatibility and analytical performance of intravascular amperometric oxygen sensors prepared with improved nitric oxide-releasing silicone rubber coating. Anal. Chem. 74 (22) 5942-5947). Sin embargo, estos donadores de NO pueden ser relativamente complicados de sintetizar y pueden requerir, en algunos casos, condiciones de almacenamiento rigurosas. El uso de películas poliméricas dopadas con pequeñas partículas de cobre metálicas como los revestimientos catalíticos sobre la superficie de catéteres sensibles a oxígeno electroquímicos intravasculares también ha sido descrito (Y. Wu et al (27) Improving blood compatibility of intravascular oxygen sensors via catalytic decomposition of S-nitrosothiols to generate nitric oxide in situ. Sensors and Actuators.5 121: 36-46.). Dichos revestimientos pueden generar NO in situ en interfaces sanguíneas mediante una lenta corrosión de partículas de cobre para producir iones de cobre. Otra estrategia usada ha sido revestir el dispositivo con un revestimiento polimérico con compuesto de nitrosilo organometálico disuelto o dispersado tal como nitroprusiato sódico (SNP), un donador de NO lento (Rosen et al (1998) Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organometallic compound which releases nitric oxide from the coating to medíate platelet aggregation; Patente de Estados Unidos N2 5.797.887 y Herzog, Jr. et al (23) Medical device coated with a

polymer containing a nitric oxide releasing organometallic nitrosyl compound useful for the prevention of platelet aggregation; Patente de Estados Unidos N2 6.656.217). El nitroprusiato sódico, cuando está en contacto con la sangre, libera NO a niveles fisiológicamente relevantes.

Además de los trombos relacionados con catéteres, los Centros para el Control de Enfermedades Estadounidense (CDC), estiman que hay de 2. a 4. episodios de infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres (CRBSI) anualmente. Una estrategia utilizada para reducir la incidencia de CRBSI, es el uso de antimicrobianos que han sido incorporados en, o se han usado para revestir, polímeros de catéter. Los catéteres revestidos con antisépticos (D. L. Veenstra et al (1999) Efficacy of Antiseptic-lmpregnated Central Venous Catheters in Preventing Catheter- Related Bloodstream Infection- a meta-analysis. JAMA 281: 261-267) o antibióticos (I. Raad et al (1997) Central venous catheters coated with minocycline and rifampin for the prevention of catheter-related colonization and bloodstream infections. A randomized, double-blind trial. The Texas Medical Center Catheter Study Group. Ann Intern. Med. 127: 267-274) han demostrado ser eficaces para rebajar significativamente la incidencia de CRBSI. Sin embargo, no existe ninguna indicación de que estos u otros agentes antimicrobianos serían compatibles con NO o un donador de NO. Al contrario, debido a la naturaleza de radical libre del NO, puede esperarse que éste inactive o reduzca la actividad de agentes antimicrobianos.

Por consiguiente, es deseable proporcionar un dispositivo médico implantable que tiene una combinación de agente antitrombógeno y agente antimicrobiano que es compatible y/o un método de fabricación de un dispositivo médico implantable que tiene una combinación compatible de un agente antitrombógeno y un agente antimicrobiano que es capaz de superar las desventajas descritas en el presente documento al menos en cierta medida.

Sumario de la invención

Las anteriores necesidades son satisfechas, en gran medida, por la presente invención, en la que en un aspecto se proporciona un dispositivo médico implantable que tiene una combinación compatible de un agente antitrombógeno y un agente antimicrobiano y un método de fabricación del dispositivo médico.

Una realización de la presente invención se refiere a un dispositivo médico que incluye un catéter fabricado mediante un método de acuerdo con la reivindicación 1. El dispositivo médico incluye una superficie que tiene nitroprusiato y un agente antimicrobiano.

Otra realización de la presente invención se refiere a un dispositivo médico que incluye un catéter fabricado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones dependientes 2 a 1. El dispositivo médico incluye una estructura configurada para introducción en un sistema vascular de un paciente. La estructura... [Seguir leyendo]

1. Un método de fabricación de un catéter médico, comprendiendo el método:

impregnar un material de base con nitroprusiato; formar el catéter médico a partir del material de base; y

revestir el catéter médico con un agente antimicrobiano, en donde el agente antimicrobiano comprende una base de clorhexidina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:

impregnar el material de base con nitroprusiato sódico;

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:

revestir el catéter médico con diacetato de clorhexidina.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:

revestir el catéter médico con dodecanoato de clorhexidina.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:

revestir el catéter médico con palmitato de clorhexidina.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:

impregnar el material de base con un colorante antimicrobiano.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye además:

revestir el catéter médico con un agente antibiótico.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además: formar una estructura tubular a partir del material de base.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el material de base es un polímero.

1. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el material de base es un poliuretano.