Disolución acuosa de composición farmacéutica de 20(R)-ginsenósido Rg3 y procedimiento de la misma.

Un tipo de composición acuosa de disolución medicinal de 20(R)-ginsenósido Rg3,

en el que el contenido del ginsenósido Rg3 en esta disolución es 0,5~10 mg/ml y en el que la disolución comprende adyuvante A seleccionado de desoxicolato sódico, ácido desoxicólico, dodecilsulfato de sodio o arginina.

DESCRIPCIÓN

Disolución acuosa de composición farmacéutica de 20 (R) -ginsenósido Rg3 y procedimiento de la misma

Campo tecnológico de la invención:

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ginsenósido Rg3 y procedimiento de la misma, como se define en las reivindicaciones.

Antecedentes tecnológicos de la invención:

El ginsenósido Rg3 es un compuesto de saponina de triterpeno tetracíclico que existe en ginseng, con un peso molecular de 784, 13. Hay dos isómeros ópticos para el ginsenósido Rg3, es decir, 20 (R) -ginsenósido Rg3 y 20 (S) ginsenósido Rg3. El 20 (R) -ginsenósido Rg3 es químicamente estable e insoluble en agua, mientras que el 20 (S) ginsenósido Rg3 es químicamente inestable y fácilmente soluble en agua. Sus estructuras moleculares son las siguientes:

** (Ver fórmula) **

La estructura molecular de 20 (R) -ginsenósido Rg3 La estructura molecular de 20 (S) -ginsenósido Rg3

Se encuentra que 20 (R) -ginsenósido Rg3 tiene fuertes actividades inhibidoras y antimetastásicas para el tumor. Como el 20 (R) -ginsenósido Rg3 es insoluble en agua, la biodisponibilidad de sus preparaciones orales es muy baja, que limita enormemente el cumplimiento de su eficacia clínica y su vía de administración parenteral.

Para disolver el 20 (R) -ginsenósido Rg3 en agua se han explorado algunos estudios, tales como â??Ginsenoside Rg3 hydroxypropyl-β-cyclodextrin clathrate, preparations and its processesâ?? (solicitud nº : 01119929.6) , que se publicó en el boletín de patentes el 29 de enero de 2003 como CN1393484 A. El contenido principal de la patente es el siguiente: clatrato de ginsenósido Rg3 -hidroxipropil-β-ciclodextrina con una relación de peso de material de partida de ginsenósido:hidroxipropil-β-ciclodextrina =1:1â200. El procedimiento de preparación es el siguiente: (1) disolver el ginsenósido Rg3 en disolvente orgánico; (2) disolver la hidroxipropil-β-ciclodextrina en agua; (3) añadir gota a gota la disolución de ginsenósido a la disolución de hidroxipropil-β-ciclodextrina, con agitación vigorosa; después de eso continuar la agitación de la mezcla durante otras 2â24 horas. Filtrar la mezcla con una membrana de filtración de microporos de 0, 45 μm, condensar el filtrado, eliminar el disolvente orgánico, redisolver en agua para inyección y luego filtrar el filtrado de nuevo con una membrana de filtración de microporos de 0, 22 μm, liofilizar el filtrado para conseguir un polvo blanco poroso, es decir, el clatrato de ginsenósido.

Las desventajas del procedimiento son las siguientes: (1) en el procedimiento de preparación del clatrato, cuando el reactante (disolución de reactante) se recircula a un tercio de su volumen original, todavía se detecta algún residuo del disolvente orgánico; sin embargo, es ineficaz eliminar el disolvente orgánico residual por liofilización. Por tanto, es muy difícil cumplir la especificación del disolvente residual en una disolución para inyección cuando se prepara con este polvo de clatrato. (2) En el procedimiento de preparación del clatrato, el disolvente residual es muy útil para formar un clatrato soluble de ginsenósido Rg3 e hidroxipropil-β-ciclodextrina, con una relación de 1:1â200. Si el disolvente residual se elimina completamente, no se formará clatrato estable bajo el intervalo de relación anteriormente mencionado y el ginsenósido Rg3 se separará inmediatamente como sedimento del clatrato acuoso, quedando el clatrato inadecuado para la preparación de disolución para inyección. (3) El ginsenósido Rg3 no podría transformarse en el clatrato completamente con este procedimiento, y la tasa de utilización de Rg3 es solo del 86 %. Por tanto, el coste de producción para preparar la disolución para inyección aumentará obviamente.

El documento CN 1569012 A desvela disoluciones para inyección que comprenden ginsenósido Rg3, disolvente y aditivos.

Contenido de la invención

Los objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento de preparación y el uso medicinal para la composición farmacéutica de 20 (R) -ginsenósido Rg3 y sus preparaciones farmacéuticas, con características de bajo coste de producción y fácil absorción (alta biodisponibilidad) del cuerpo humano.

El material de partida principal (por brevedad, material principal) de la presente invención es 20 (R) -ginsenósido Rg3 y el material adyuvante (por brevedad, adyuvante) de la presente invención está compuesto por clase A y clase B. La clase A incluye ácido desoxicólico (sodio) , dodecilsulfato de sodio (SDS) y arginina; la clase B es ciclodextrinas que incluyen â`  ciclodextrina y sus derivados, tales como micropartícula a escala nanométrica de ciclodextrina polimerizada, ciclodextrina polimerizada y ciclodextrina con cadena lateral; â`¡Î²-ciclodextrina y sus derivados, tales como β-ciclodextrina, 2, 6-dimetil-β-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina basada en nanotecnología, β-ciclodextrina de éter sulfobutílico, metil-β-ciclodextrina y β-ciclodextrina metilada no localizada; â`¢ hidroxipropil-βciclodextrina y sus derivados, tales como 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina, derivados de 3-hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2, 3-dihidroxipropil-β-ciclodextrina y 2, 3, 6-trihidroxipropil-β-ciclodextrina; â`£ hidroxietil-β-ciclodextrina; â` mezcla de adyuvantes de ciclodextrina y sus derivados, es decir, la mezcla mezclada con diferentes combinaciones de ciclodextrina anteriormente mencionada, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina y sus derivados.

La relación de peso del material principal con respecto a los materiales adyuvantes es la siguiente:

( (R) -ginsenósido Rg3: adyuvante A o B â` , â`¡, â` = 1:1~300; 20 (R) -ginsenósido Rg3: adyuvante B â`¢, â`£= 1:100~400.

Procedimiento de preparación de la composición farmacéutica de 20 (R) -ginsenósido Rg3:

(1) Preparación de la disolución del material principal: Disolver el 20 (R) -ginsenósido Rg3 en una mezcla de disolventes orgánicos para preparar una disolución al 0, 1~5, 0 % de ginsenósido. El nombre y proporción de los disolventes orgánicos mezclados son los siguientes: 1) cloroformo: acetato de etilo: etanol (metanol) : agua =10~25:30~45:18~ 30:5~15, nivel inferior; 2) cloroformo: etanol (metanol) : agua = 70~60:40~30:10, nivel inferior; 3) etanol: agua = 90~95: 10~5; 4) metanol: agua = 85~90:15~10; 5) acetonitrilo: agua = 40~60:60~40; 6) diclorometano: etanol (metanol) : agua = 60~65:40~35:10; 7) acetonitrilo: etanol (metanol) = 70~80:30~20; 8) sulfóxido de dimetilo: agua = 90~80:10~20; 9) propilenglicol: etanol (metanol) : Tween 80: agua = 40â50:10â20:1:49â29.

(2) Preparación de la disolución de material adyuvante: 1) Disolver el adyuvante de clase A y clase B anteriormente mencionado en agua individualmente para preparar una disolución acuosa al 0, 1~30 % (a) ; 2) Disolver el adyuvante del subgrupo de clase B â`¢ y â`£anteriormente mencionado en agua individualmente para preparar una disolución acuosa al 20â65 % (b) .

(3) Añadir disolución del material principal en disolución de adyuvante: 1) directamente añadir la disolución de ginsenósido anteriormente mencionada en la disolución de adyuvante (a) a 40~100 º C y agitar la mezcla durante 0, 3~1 hora, y luego obtener una disolución transparente. o 2) Añadir gota a gota la disolución de ginsenósido anteriormente mencionada a una velocidad constante en la disolución de adyuvante (b) a 60~100 º C y agitar la disolución acuosa hasta que se contemple el goteo, y entonces se obtiene una disolución transparente.

(4) Recircular el disolvente y preparar la composición farmacéutica: Recircular el disolvente descomprimiendo la disolución transparente en la etapa (3) en un estado próximo a sequedad a aproximadamente 2/3 de su volumen original, con un grado de vacío de 0, 01~0, 08 MPa, a temperatura de 80~100 º C. Reconstituir la disolución añadiendo agua al volumen original y recircular el disolvente descomprimiendo a casi sequedad; repetir dos veces el procedimiento anteriormente mencionado y finalmente reconstituir el material casi secado añadiendo agua para inyección o agua purificada, y luego mezclar bien para disolver. La disolución acuosa resultante es la composición farmacéutica de 20 (R) -ginsenósido Rg3. Para la disolución de la composición preparada a partir de 20 (R) ginsenósido Rg3 y adyuvante de clase A o clase B â` , â`¡ y â`, el contenido de material principal es 0, 5~10 mg/ml; para la disolución de la composición preparada a partir de 20 (R) -ginsenósido Rg3 y el adyuvante clase B â`¢y â`£el contenido de material... [Seguir leyendo]

1. Un tipo de composición acuosa de disolución medicinal de 20 (R) -ginsenósido Rg3, en el que el contenido del ginsenósido Rg3 en esta disolución es 0, 5â10 mg/ml y en el que la disolución comprende adyuvante A seleccionado de desoxicolato sódico, ácido desoxicólico, dodecilsulfato de sodio o arginina.

2. La disolución según la reivindicación 1, en la que la relación de peso de 20 (R) -ginsenósido Rg3 con respecto al adyuvante A es 1:1â300.

3. La disolución según la reivindicación 2, en la que la disolución se prepara mediante un procedimiento que comprende la etapa 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4,

en la que la etapa 1 comprende disolver el 20 (R) -ginsenósido Rg3 en una mezcla de disolventes orgánicos y preparar la disolución de ginsenósido al 0, 1â5 %; en la que la etapa 2 comprende disolver el adyuvante A en agua y preparar la disolución acuosa de material adyuvante al 0, 1â30 %; en la que la etapa 3 comprende añadir la disolución de ginsenósido obtenida en la etapa 1 en su totalidad en la disolución acuosa de material adyuvante obtenida en la etapa 2 a 40â100 º C con la relación de 20 (R) -ginsenósido Rg3 con respecto al adyuvante A = 1:1â300 y agitar la mezcla durante 0, 1â3 horas para obtener una disolución transparente; y en la que la etapa 4 comprende recircular el disolvente de la disolución transparente obtenida en la etapa 3 a temperatura de 80â100 º C y con un grado de vacío de 0, 01â0, 08 MPa hasta que la disolución alcance un estado de casi sequedad de aproximadamente 2/3 del volumen original, reconstituir la disolución del estado de casi sequedad con agua al volumen original, recircular el disolvente descomprimiendo la disolución en casi sequedad; repetir el procedimiento anterior dos veces y reconstituir el material casi a sequedad con agua para inyección o agua purificada, y luego mezclar bien para disolver.

4. Un tipo de procedimiento de preparación de disolución acuosa de composición medicinal de 20 (R) -ginsenósido Rg3 según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende etapa 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4,

en el que la etapa 1 comprende disolver el 20 (R) -ginsenósido Rg3 en una mezcla de disolventes orgánicos y preparar la disolución de ginsenósido al 0, 1â5 %; en el que la etapa 2 comprende disolver el adyuvante A en agua y preparar la disolución acuosa de material adyuvante al 0, 1â30 %; en el que la etapa 3 comprende añadir la disolución de ginsenósido obtenida en la etapa 1 en su totalidad en la disolución acuosa de material adyuvante obtenida en la etapa 2 a 40â100 º C con la relación de 20 (R) -ginsenósido Rg3 con respecto al adyuvante A = 1:1â300 y agitar la mezcla durante 0, 1â3 horas para obtener una disolución transparente; y en el que la etapa 4 comprende recircular el disolvente de la disolución transparente obtenida en la etapa 3 a temperatura de 80â100 º C y con un grado de vacío de 0, 01â0, 08 MPa hasta que la disolución alcance un estado de casi sequedad de aproximadamente 2/3 del volumen original, reconstituir la disolución del estado de casi sequedad con agua al volumen original, recircular el disolvente descomprimiendo la disolución en casi sequedad; repetir el procedimiento anterior dos veces y reconstituir el material casi a sequedad con agua para inyección o agua purificada, y luego mezclar bien para disolver.

5. Un tipo de procedimiento de preparación de polvo para inyección liofilizado de composición medicinal de 20 (R) ginsenósido Rg3 que comprende

mezclar uniformemente la disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 con 0, 1 % en peso de carbón activo de grado para inyección o añadir la disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 mediante un superfiltro, dejarla durante 30 minutos a 80 º C, eliminar el pirógeno filtrando con una membrana de filtro de microporos de 0, 45 μm, dispensar con un membrana de filtro de microporos de 0, 22 μm bajo condición estéril y liofilizar para formar el polvo para inyección liofilizado.

6. Un tipo de procedimiento de preparación de polvo para inyección liofilizado de la composición medicinal de 20 (R) ginsenósido Rg3 que comprende

secar la disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 para obtener polvo soluble de ginsenósido Rg3 en agua, reconstituirla con agua para inyección para redisolver, mezclar uniformemente esta disolución con 0, 1 % en peso de carbón activo de grado para inyección o añadir esta disolución por un superfiltro, dejarla durante 30 minutos a 80 º C, eliminar el pirógeno filtrando con una membrana de filtro de microporos de 0, 45 μm, dispensar con un membrana de filtro de microporos de 0, 22 μm bajo condición estéril y liofilizar para formar el polvo para inyección liofilizado.

7. Un uso de la disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 en la preparación de medicinas para

acción antitumoral, potenciamiento de las funciones inmunitarias humanas, mejora de la memoria humana, resistencia a la fatiga, detumescencia, alivio de dolor y cicatrización.

8. La disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 usada para acción antitumoral, potenciamiento de las funciones inmunitarias humanas, mejora de la memoria humana, resistencia a la fatiga, detumescencia, alivio de dolor y cicatrización.