Derivados de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-aril-1,2,4-oxadiazol como moduladores de receptores de la esfingosina-1-fosfato.

Un compuesto que tiene la Fórmula I, sus enantiómeros individuales,

diasteroisómeros individuales, e isómeros geométricos individuales, tautómeros individuales o sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

R es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR6, NR7R8, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R9, arilo o heterociclo; R1 es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR10, NR11R12, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R13, arilo o heterociclo;

R2 es H, alquilo C1-10, halógeno, arilo o heterociclo;

R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR14, NR15R16, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R17, arilo o heterociclo;

R4 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR18, NR19R20, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R21, arilo o heterociclo;

R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR22, NR23R24, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R25, arilo o heterociclo;

a es 0, 1, 2 o 3;

b es 0, 1, 2 o 3;

c es 0, 1, 2 o 3;

R6 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;

R7 es H o alquilo C1-10;

R8 es H o alquilo C1-10;

R9 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;

R10 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;

R11 es H o alquilo C1-10;

R12 es H o alquilo C1-10;

R13 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;

R14 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;

R15 es H o alquilo C1-10;

R16 es H o alquilo C1-10;

R17 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;

R18 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;

R19 es H o alquilo C1-10;

R20 es H o alquilo C1-10;

R21 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;

R22 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;

R23 es H o alquilo C1-10;

R24 es H o alquilo C1-10; y

R25 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10.

Derivados de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-aril-1,2,4-oxadiazol como moduladores de receptores de la esfingoslna-1 -fosfato.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos químicos como moduladores de receptores con utilidad terapéutica. Estos compuestos se pueden usar como moduladores de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. La presente invención se refiere específicamente a estos compuestos y a composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de trastornos asociados a la modulación del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P).

Antecedentes de la invención

La esfingosina es un compuesto que tiene la estructura química mostrada en la estructura siguiente. Se sabe que diversos esfingolípidos, que tienen a la esfingosina como constituyente, están muy distribuidos por el cuerpo, incluyendo la superficie de membranas celulares de células del sistema nervioso.

Un esfingolípido es uno de los líquidos que tienen papeles importantes en el cuerpo. Una enfermedad denominada lipidosis está provocada por la acumulación de un esfingolípido específico en el cuerpo. Los esfingolípidos presentes sobre las membranas celulares tienen funciones en la regulación del crecimiento celular; participan en el desarrollo y diferenciación de las células; tienen funciones en los nervios; están involucrados en la infección y malignidades de las células; etc. Muchos de los papeles fisiológicos de los esfingolípidos aún están por esclarecer. Recientemente, se ha indicado la posibilidad de que la ceramida, un derivado de la esfingosina, tenga un papel importante en el mecanismo de transducción de la señalización celular, y se han presentado estudios acerca de su efecto sobre la apoptosis y el ciclo celular.

La esfingosina-1-fosfato es un metabolito celular importante, derivado de la ceramida que se sintetiza de novo o como parte del ciclo de la esfingomielina (en células animales). También se ha encontrado en insectos, levaduras y plantas.

La enzima, ceramidasa, actúa sobre las ceramidas para liberar esfingosina, que es fosforilada por la esfingosina quinasa, una enzima ubicua en el citosol y en el retículo plasmático, para formar la esfingosina-1-fosfato. La reacción inversa también se puede producir por la acción de las esfingosina fosfatasas, y las enzimas actúan conjuntamente para controlar las concentraciones celulares del metabolito, concentraciones que siempre son bajas. En plasma, dichas concentraciones pueden alcanzar de ,2 a ,9 pM, y el metabolito se encuentra asociado a las lipoproteínas, en particular las HDL. También cabe señalar que la formación de esfingosina-1-fosfato es una etapa esencial en el catabolismo de las bases esfingoides.

Al igual que sus precursores, la esfingosina-1-fosfato es una molécula mensajera potente que quizás funciona de forma única tanto intra- como inter-celularmente, pero con funciones muy diferentes respecto a las ceramidas y la esfingosina. El equilibrio entre estos diversos metabolitos de los esfingolípidos puede ser importante para la salud. Por ejemplo, dentro de la célula, la esfingosina-1-fosfato promueve la división celular (mitosis) en contraposición a la muerte celular (apoptosis), a la que inhibe. Intracelularmente, también funciona para regular la metabolización del calcio y el crecimiento celular en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares. La opinión actual parece sugerir que el equilibrio entre los niveles de esfingosina-1-fosfato y de ceramida y/o esfingosina en las células es crítico para su viabilidad. En común con los lisofosfol(pidos, en particular el ácido lisofosfatídico, con el que tiene algunas similitudes estructurales, la esfingosina-1-fosfato ejerce muchos de sus efectos extracelulares a través de la interacción con cinco receptores específicos acoplados a la proteína G sobre la superficie celular. Éstos son importantes para el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, la maduración vascular, el desarrollo cardiaco y la inmunidad, y para el movimiento celular dirigido.

La esfingosina-1-fosfato se almacena a concentraciones relativamente elevadas en las plaquetas humanas, que carecen de las enzimas responsables de su catabolismo, y se libera al torrente sanguíneo tras la activación de estímulos fisiológicos, tales como factores de crecimiento, citoquinas, y agonistas y antígenos de receptores. También puede tener un papel crucial en la agregación plaquetaria y la trombosis y pudiera agravar la enfermedad cardiovascular. Por otra parte, la concentración relativamente elevada del metabolito en lipoproteínas de alta densidad (HDL) pudiera tener implicaciones beneficiosas para la aterogénesis. Por ejemplo, recientemente se ha sugerido que la esfingosina-1-fosfato, junto con otros lisolípidos tales como la esfingosilfosforilcolina y la lisosulfatida, son responsables de los efectos clínicos beneficiosos de las HDL al estimular la producción de una

OH

Esfingosina

NH2

potente molécula de señalización antl-aterogénlca, el óxido nítrico, por parte del endotelio vascular. Además, al igual que el ácido lisofosfatídico, es un marcador para ciertos tipos de cánceres, y existen evidencias de que su papel en la división o proliferación celular puede tener alguna Influencia en el desarrollo de cánceres. Actualmente estos son los temas que están atrayendo mayor Interés entre los Investigadores médicos, y se está investigando activamente el potencial para la intervención terapéutica en el metabolismo de la esfingoslna-1-fosfato.

Los hongos y plantas tienen esfingollpidos y la esflngoslna principal contenida en esos organismos tiene la fórmula descrita a continuación. Se sabe que estos llpidos tienen papeles Importantes en el crecimiento celular de hongos y plantas, pero aún están por esclarecer los detalles de estos papeles.

OH

OH

OH NH2

Recientemente se ha sabido que los derivados de los esfingollpidos y sus compuestos relacionados presentan diferentes actividades biológicas mediante la Inhibición o estimulación de las vías metabólicas. Estos compuestos incluyen inhibidores de la proteína quinasa C, inductores de la apoptosis, compuestos inmunosupresores, compuestos antifúngicos, y similares. Se espera que sustancias que tienen estas actividades biológicas sean compuestos útiles para diversas enfermedades.

La solicitud de patente internacional publicada número WO 28/37476 describe de forma general derivados de oxadiazoles con propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras.

La solicitud de patente internacional publicada número WO 26/131336 describe de forma general oxadiazoles o isoxazoles policíclicos como ligandos del receptor S1P.

La solicitud de patente internacional publicada número WO 29/151621 describe derivados sustituidos del ácido (1,2,4-oxadiazol-3-il)indolin-1-il-carboxilico útiles como agonistas de S1P1.

La síntesis de nuevos derivados de 1,2,4- y 1,3,4-oxadiazol estructuralmente relacionados con los antagonistas no peptídicos del receptor de la angiotensina II (All) se describe en Synthesis (23) número 6, páginas 899-95.

La solicitud de patente europea publicada n° EP 2.14.653 describe una nueva clase de derivados de ácidos dicarboxílicos a base de 3-fenil o 5-fenil-1,2,4-oxadiazol útiles como agonistas del receptor de S1P1, su proceso de preparación y su uso terapéutico.

La solicitud de patente internacional publicada WO 29/4389 describe compuestos de diariloxadiazol, su uso como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades.

Sumario de la invención

La invención proporciona ciertos compuestos bien definidos que son útiles como moduladores de la esfingosina-1- fosfato. Como tales, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados a la modulación de los receptores de la esfingosina-1 -fosfato. Los compuestos de la presente invención son nuevos compuestos que son moduladores de la esfingosina-1-fosfato potentes y selectivos. El término "modulador" como se usa en el presente documento, incluye pero no está limitado a: agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas inversos, agonistas parciales, y antagonistas parciales de receptores.

La presente invención describe nuevos derivados sustituidos de 3-(4-((1 H-imidazol-1 -il)metil)fenil)-5-fenil-1,2,4- oxadiazol como moduladores de los receptores S1P.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I o una de sus sales o formas esteroisoméricas farmacéuticamente aceptables, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros, tautómeros, iones bipolares y sales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, diasteroisómeros Individuales, e isómeros geométricos individuales, tautómeros individuales o sus sales farmacéuticamente aceptables:

Fórmula I

nr7r8,

->1

NR11R12

halógeno, nltrilo, dióxido de nitrógeno, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno,

-'1-1,

'1-1,

halógeno, arilo o heterociclo; cicloalquilo C3-io; /"'°14

-OR1

NR15R16,

Ci.i

cicloalquilo C3-1, cicloalquilo C3_io,

-OR1

-ORz

NR19R2,

nr23r24,

nitrilo,

nitrilo,

en la que:

R es H, alquilo Cmo, cicloalquilo Cmo, -OR' heterociclo;

R1 es H, alquilo Cmo, cicloalquilo C3_i, -OR heterociclo;

R2 es H, alquilo Cmo,

R3 es alquilo heterociclo;

R4 es alquilo heterociclo;

R5 es alquilo heterociclo; a es , 1,2 o 3; b es , 1,2 o 3; c es , 1,2 o 3;

R6 es H, cicloalquilo C3_io o alquilo Cmo;

R7 es H o alquilo Cmo;

°8 ~~ LJ * alquilo Cmo;

es H, cicloalquilo Cmo, -OH, -O-cicloalquilo C3-1, -O-alquilo Cmo o alquilo Cmo; 3 es H, cicloalquilo Cmo o alquilo Cmo; es H o alquilo Cmo;

halógeno,

halógeno,

halógeno,

dióxido de nitrógeno, dióxido de nitrógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno,

C()R , C()R13,

C()R

C()R2

C()R25,

-O-alquilo Cmo o alquilo C1

1,

-O-alquilo Cmo o alquilo Cmo;

¡icloalquilo C3_io, -OH, -O-cicloalquilo C3-1, es H, cicloalquilo Cmo o alquilo Cmo; es H o alquilo Cmo; alquilo Cmo;

¡icloalquilo C3_io, -OH, -O-cicloalquilo C3_io, es H, cicloalquilo Cmo o alquilo Cmo;

dltjUIIU

¡icloalquilo C3_io, -OH, -O-cicloalquilo C3_io, -O-alquilo C1.1 o alquilo Cmo; ¡icloalquilo Cmo o alquilo Cmo; alquilo Cmo; alquilo Cmo; Y

es H, cicloalquilo Cmo, -OH, -O-cicloalquilo Cmo, -O-alquilo Cmo o alquilo Cmo.

arilo o arilo o

arilo o arilo o arilo o

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:

R es H, nitrilo, alquilo Cmo, halógeno o dióxido de nitrógeno; y R1 es alquilo Cmo, OR1, o heterociclo; y

R2 es H, halógeno o alquilo Cmo; Y a es ; y b es ; y c es ; y

R es isopropilo, isobutilo, ciclohexilo o ciclopropilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:

R es H, nitrilo, bromo, trifluorometilo, dióxido de nitrógeno, metilo o cloro; y R1 es isopropoxi, ciclopropoxi, isobutoxi o 2-metilpiperdin-1-ilo; y

R2 es H, metilo, trifluorometilo o cloro; y a es ; y b es ; y c es ; y

R1 es isopropilo o ciclopropilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(4-Ciclohexiloxi-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isobutoxi-benzonitrilo; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-isobutoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;

3-[4-(1 H-imidazol-1-¡lmet¡l)-2-(tnfluorometil)fen¡l]-5-(4-isopropox¡-3-met¡lfen¡l)-1,2,4-oxadiazol;

3-[4-( 1 H-imidazol-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

3-[4-( 1 H-imidazol-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-¡sopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol; 5-[3-bromo-4-(cicloprop¡lox¡)fen¡l]-3-[4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 5-(3-bromo-4-isobutoxifenil)-3-[4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

5-{3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonit rilo; 5-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)fenil]-5-[4-isoprop oxi-3-(tr if I u o ro met i I )fe n i I ]-1,2,4-oxadiazol;

3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1 - i I met i I )fe n i I ]-5-( 4-i s o p ro p oxi-3-n ¡trote n i I )-1,2,4-oxadiazol;

5-{3-[4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-(2-metilpiperidin-1-il)benzonitrilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: 5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;

5-{3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonit rilo; 5-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol.

6. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 7 * *

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el compuesto se selecciona entre:

3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;

5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;

5-(4-C¡clohexiloxi-3-tr¡fluorometil-fenil)-3-(4-imidazol-1 -ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;

3-(4-l midazol-1 -¡lmetil-fenil)-5-(4-isopropox¡-3-trifluoromet¡l-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1 -ilmet¡l-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-¡sopropox¡-fen¡l)-3-(4-im¡dazol-1-¡lmet¡l-fen¡l)-[1,2,4]oxad¡azol;

5-[3-(4-lmidazol-1 -ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isobutoxi-benzonitrilo;

3-(4-l midazol-1 -Mmetil-fenil)-5-(4-isopropox¡-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;

3-(4-l midazol-1 -ilmetil-fenil)-5-(4-isopropox¡-3-metil-fen¡l)-[1,2,4]oxadiazol;

3-(4-l midazol-1 -ilmetil-fenil)-5-(4-isopropox¡-3-nitro-fen¡l)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-¡sobutox¡-fen¡l)-3-(4-¡m¡dazol-1-ilmet¡l-fen¡l)-[1,2,4]oxad¡azol;

5-[3-(4-lmidazol-1 -ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;

3-(4-l midazol-1 -ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 5-(3-Bromo-4-¡sopropoxi-fen¡l)-3-(4-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l-2-met¡l-fen¡l)-[1,2,4]oxad¡azol; 5-(3-Bromo-4-c¡clopropoxi-fen¡l)-3-(4-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l-fen¡l)-[1,2,4]oxad¡azol; 5-(3-Bromo-4-c¡clopropox¡-fen¡l)-3-(4-¡m¡dazol-1-¡lmetil-2-met¡l-fen¡l)-[1,2,4]oxad¡azol;

3-(4-l midazol-1 -ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 3-(4-lm¡dazol-1-¡lmet¡l-2-met¡l-fen¡l)-5-(4-¡sopropox¡-3-metil-fen¡l)-[1,2,4]oxad¡azol;

5-[3-(4-lmidazol-1 -ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-M]-2-isopropoxi-benzonitr¡lo; 5-(3-Bromo-4-¡sopropox¡-fen¡l)-3-(4-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l-2-tr¡fluorometil-fen¡l)-[1,2,4]oxad¡azol;

3-[4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-¡sopropoxi-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol;

3-[4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-[4-¡sopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

3-[4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol; 5-[3-bromo-4-(cicloprop¡lox¡)fen¡l]-3-[4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 5-(3-bromo-4-isobutox¡fen¡l)-3-[4-(1 H-imidazol-1-¡lmet¡l)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

5-{3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonit rilo; 5-(3-bromo-4-isopropoxifen¡l)-3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;

3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-1-¡lmet¡l)fenil]-5-(4-¡sopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;

5-{3-[4-(1 H-imidazol-1-¡lmet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-(2-metilpiperidin-1-il)benzonitrilo.

8. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en un método de tratamiento de un trastorno asociado a la modulación del receptor de la esfingosina-1-fosfato en un mamífero.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad se selecciona entre enfermedades oculares, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, edema de la retina, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa, coriorretinopatía, retinopatía hipertensiva, síndrome de isquemia ocular, prevención de la fibrosis inducida por la inflamación en la parte posterior del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares incluyendo uveftis, escleritis, queratitis, y vasculitis retiniana; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica, diversas enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión aguda de pulmón, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, aterosclerosis, edemas pulmonares, y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e inmunosupresión, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, colitis ulcerosa, uveítis autoinmunitaria, lesión renal por isquemia/perfusión, hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica, y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias, urticaria, asma bronquial, y otras inflamaciones de las vías respiratorias que incluyen enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardiaca, lesión por reperfusión isquémica y aterosclerosis; o cicatrización de heridas, tales como, pero no limitado a: curación de heridas de cirugía cutánea cosmética sin cicatrices, cirugía ocular, cirugía gastrointestinal, cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemaduras, prevención y tratamiento del fotoenvejecimiento y del envejecimiento de la piel, y prevención de lesiones inducidas por radiación; o formación de hueso, tratamiento de la osteoporosis y diversas fracturas óseas incluyendo cadera y tobillos; o actividad anti-nociceptiva, dolor visceral, dolor asociado a neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de las articulaciones y de la rodilla, tendinitis, artrosis, dolores neuropáticos; o actividad neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con edad; o en el trasplante de órganos tales como trasplante renal, de córnea, de tejido cardíaco o adiposo. 1

1. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en el que, el mamífero es un ser humano.