Cristales de laquinimod sódico, y procedimientos para su fabricación.

Una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino,

i) en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño mayor de 40 micrómetros,

o

ii) que tiene una densidad compactada de por lo menos 0,6 g/ml

Cristales de laquinimod sódico, y procedimientos para su fabricación Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. No. 60/728.657, presentada el 19 de octubre de 2005.

En esta solicitud se hace referencia a varias publicaciones, solicitudes de patente publicadas, y patentes publicadas.

Antecedentes de la invención El laquinimod es un compuestos que se ha mostrado que es efectivo en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental aguda (aEAE) (patente de EE.UU. No. 6.077.851) . Su nombre químico es N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolina-3-carboxamida, y su número de registro químico es 248281-84-7. Los procedimientos de síntesis de laquinimod y la preparación de su sal de sodio se describen en la patente de EE.UU. No. 6.077.851. Se describe un procedimiento de síntesis de laquinimod adicional en la patente de EE.UU. No.

6.875.869.

En la preparación de laquinimod sódico descrita en la patente de EE.UU. No. 6.077.851, se suspendió laquinimod ácido en etanol y se añadió una disolución de hidróxido de sodio 5M. Después de agitar el precipitado resultante se filtró, se lavó con etanol, y se secó. El método usado para preparar laquinimod sódico en la patente de EE.UU. No.

6.077.851 se denomina comúnmente una formación de sal de suspensión a suspensión (slurr y -to-slurr y ) .

En el método de formación de sal de suspensión a suspensión de laquinimod sódico, el laquinimod sódico no está disuelto en disolución. Cualquier impureza sólida, si está presente en la suspensión de laquinimod sódico, no se retira por lo tanto por filtración.

Los solicitantes han encontrado que la formación de suspensión a suspensión de laquinimod sódico usualmente da como resultado un producto contaminado con otros compuestos y/o metales. Se describe un procedimiento para la preparación de laquinimod sódico que se refiere a esto.

Sumario de la invención Se describe un procedimiento para la preparación de laquinimod sódico que retira las impurezas presentes después de la etapa de formación de la sal, dando como resultado cristales de mayor pureza así como cristales que tienen características cristalinas mejoradas.

La presente invención proporciona una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino, en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño mayor de 40 micrómetros.

La presente invención proporciona también una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino, que tiene un densidad compactada de por lo menos 0, 6 g/ml.

La presente invención proporciona también una composición que comprende laquinimod sódico y no más de 2 ppm de un metal pesado calculado basado en la cantidad total de laquinimod sódico en la composición.

La presente composición proporciona también un procedimiento de recristalización de laquinimod sódico que comprende:

a) disolver laquinimod sódico en agua para formar una disolución acuosa;

b) concentrar la disolución acuosa para formar una disolución concentrada;

c) añadir un anti-disolvente miscible en agua a la disolución concentrada para formar cristales de laquinimod sódico; y d) aislar los cristales de laquinimod sódico.

La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende laquinimod sódico que comprende:

a) obtener un lote de laquinimod sódico;

b) determinar si está presente materia insoluble en el lote de la etapa a) mezclando una muestra del lote en agua desionizada a temperatura ambiente con una relación de por lo menos 110 mg de muestra a 1, 0 ml de agua, e inspeccionar la mezcla resultante para ver la presencia de materia insoluble; y c) mezclar el lote de la etapa a) con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable si en la etapa b) se determina que está presente materia insoluble por debajo de una cantidad predeterminada.

Breve descripción de las Figuras Figura 1: Micrografía de barrido electrónico de laquinimod sódico preparado según el Ejemplo 1 (lote B) del Ejemplo 14, antes de la recristalización. Figura 2: Micrografía de barrido electrónico de cristales recristalizados del Ejemplo 15. Figura 3: Micrografía de barrido electrónico de cristales recristalizados del Ejemplo 16.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino, en el que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño superior a 40 micrómetros.

En una realización de la mezcla, el 50% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño superior a 15 micrómetros.

En una realización adicional, la mezcla tiene una densidad compactada de por lo menos 0, 6 g/ml, por lo menos 0, 5 g/ml, o por lo menos 0.4 g/ml.

En otra realización, la mezcla tiene una densidad aparente de por lo menos 0, 4 g/ml, por lo menos 0, 3 g/ml, o por lo menos 0, 2 g/ml.

En otra realización más, la mezcla tiene una densidad compactada de menos de 0, 8 g/ml, o menos de 0, 7 g/ml.

En una realización adicional, la mezcla comprende no más de 2 ppm de un metal pesado. El metal pesado puede ser hierro, níquel o cromo.

En una realización, la mezcla comprende no más de 2 ppm de hierro, no más de 1, 5 ppm de hierro, o no más de 1 ppm de hierro.

En una realización adicional, la mezcla comprende no más de 0, 2 ppm de níquel, no más de 0, 15 ppm de níquel, o no más de 0, 1 ppm de níquel.

En una realización adicional más, la mezcla comprende no más de 0, 3 ppm de cromo, no más de 0, 25 ppm de cromo, no más de 0, 2 ppm de cromo, no más de 0, 15 ppm de cromo, o no más de 0, 1 ppm de cromo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las mezclas descritas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede estar en la forma de un comprimido o cápsula.

La presente invención también proporciona una composición que comprende laquinimod sódico y no más de 2 ppm de un metal pesado calculado basado a la cantidad total de laquinimod sódico en la composición. El metal pesado puede ser hierro, níquel o cromo.

En una realización, el contenido de hierro de la composición es no más de 2 ppm, no más de 1, 5 ppm, o no más de 1 ppm.

En una realización adicional de la composición, el contenido de níquel es no más de 0, 2 ppm, no más de 0, 15 ppm, o no más de 0, 1 ppm.

En una realización adicional más de la composición, el contenido de cromo es no más de 0, 3 ppm, no más de 0, 25 ppm, no más de 0, 2 ppm, no más de 0, 15 ppm, o no más de 0, 1 ppm. En otra realización, la composición está en forma cristalina. Una composición en forma cristalina puede estar en la forma de cualquiera de las realizaciones descritas.

La presente invención también proporciona un procedimiento de recristalización de laquinimod sódico que comprende: a) disolver laquinimod sódico en agua para formar una disolución acuosa; b) concentrar la disolución acuosa para formar una disolución concentrada; c) añadir un anti-disolvente miscible en agua a la disolución concentrada para formar cristales de laquinimod sódico;

y d) aislar los cristales de laquinimod sódico. En una realización del procedimiento, la etapa a) se realiza por calentamiento de la disolución acuosa a una

temperatura de 40-80º C.

En una realización adicional, el procedimiento comprende la etapa aa) después de la etapa a) y antes de la etapa b) comprendiendo dicha etapa aa) filtrar la disolución acuosa para eliminar las impurezas sólidas.

En una realización adicional del procedimiento, la disolución concentrada comprende 1-4 mililitros de agua por gramo de laquinimod sódico.

En una realización adicional del procedimiento, la disolución concentrada comprende 1-2 mililitros de agua por gramo de laquinimod sódico.

En otra realización del procedimiento, el anti-disolvente es uno, o una mezcla de más de uno, del grupo que consiste en etanol, isopropanol y acetona.

En otra realización del procedimiento, el anti-disolvente es acetona.

En otra realización del procedimiento, se añade el anti-disolvente en una cantidad entre 3 y 15 mililitros por gramo de laquinimod sódico.

En una realización adicional del procedimiento, la etapa c) va seguida de enfriamiento de la disolución a una temperatura inferior a 10º C.

En una realización adicional... [Seguir leyendo]

1. Una mezcla de partículas de laquinimod sódico cristalino,

i) en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño mayor de 40 micrómetros, o ii) que tiene una densidad compactada de por lo menos 0, 6 g/ml.

2. La mezcla de la reivindicación 1, en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño de más de 40 micrómetros y que tiene una densidad compactada de por lo menos 0, 4 g/ml.

3. La mezcla de la reivindicación 1, que tiene una densidad compactada de por lo menos 0, 6 g/ml.

4. La mezcla de la reivindicación 1, en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de las partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño de más de 40 micrómetros y a) que tiene una densidad aparente de por lo menos 0, 2 g/ml, o b) una densidad aparente de por lo menos 0, 3 g/ml, o

c) una densidad compactada de por lo menos 0, 5 g/ml, o d) una densidad compactada de menos de 0, 7 g/ml.

5. Una mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que tiene una densidad aparente de por lo menos 0, 4 g/ml.

6. La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tiene una densidad compactada de menos de 0, 8 g/ml.

7. La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que tiene no más de 2 ppm de un metal pesado calculado basado en la cantidad total de laquinimod sódico en la mezcla.

8. La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el 10% o más de la cantidad total en volumen de partículas de laquinimod sódico tiene un tamaño mayor de 40 micrómetros y en la que 50% o más de la cantidad total en volumen de partículas de laquinimod sódico tienen un tamaño mayor de 15 micrómetros.

9. La mezcla de la reivindicación 7, en la que el metal pesado es hierro, níquel o cromo.

10. La mezcla de la reivindicación 9, que comprende no más de 2 ppm de hierro, no más de 0, 2 ppm de níquel, y/o no más de 0, 3 ppm de cromo.

11. Una composición farmacéutica que comprende la mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 en la forma de un comprimido o cápsula.

13. Un procedimiento de recristalización de laquinimod sódico que comprende: a) disolver laquinimod sódico en agua para formar una disolución acuosa; b) concentrar la disolución acuosa para formar una disolución concentrada; c) añadir un anti-disolvente miscible en agua a la disolución concentrada para formar cristales de laquinimod sódico;

y d) aislar los cristales de laquinimod sódico.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, que comprende adicionalmente la etapa aa) después de la etapa a) y antes de la etapa b) , comprendiendo dicha etapa aa) filtrar la disolución acuosa para retirar las impurezas sólidas.

15. El procedimiento de la reivindicación 13 o 14, i) en el que la etapa a) se realiza calentando la disolución acuosa a una temperatura d.

4. 80º C, o ii) en el que la etapa c) va seguida de enfriamiento de la disolución a una temperatura por debajo de 10º C, o iii) en la que la etapa b) va seguida de siembra de la disolución concentrada con laquinimod sódico,

o cualquier combinación de i) , ii) e iii) .

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, i) en el que la disolución concentrada comprende 1-4 mililitros, preferentemente 1-2 mililitros, de agua por gramo de laquinimod sódico, o ii) en el que el anti-disolvente es uno, o una mezcla de más de uno, del grupo que consiste en etanol, isopropanol, y acetona, o iii) en el que el anti-disolvente se añade en una cantidad entre 3 y 15 mililitros por gramo de laquinimod sódico, o cualquier combinación de i) , ii) e iii) .

17. Una mezcla de laquinimod sódico cristalino preparado por el procedimiento de una cualquiera de las 10 reivindicaciones 13-16.